文献分享会
肌肉减少症
肌肉力量、质量和功能的丧失，称为“肌肉减少症”，在CKD中很常见。肌肉减少症在疾病过程的早期就开始了，并导致逐步的肌肉萎缩、肌肉失用、力量下降和不良后果。肌肉萎缩的主要原因是通过泛素蛋白酶体系统的蛋白质降解率增加，以及分解代谢蛋白肌肽的增加，它抑制了骨骼肌的生长，增加了萎缩。代谢性酸中毒、贫血毒素、胰岛素抵抗、炎症、miR表达失调和不运动都会导致CKD的肌肉萎缩。血液透析患者的骨骼肌活检样本显示，纤维大小横截面积减少，II型纤维比I型纤维受影响更严重，I型纤维的百分比减少，表明CKD影响纤维大小和组成。在细胞水平上，此类样本显示出肌肉内炎症、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度低、纤维分裂和纤维类型异常分组的证据。CKD患者的骨骼肌细胞也显示线粒体数量减少，线粒体似乎肿胀，没有嵴膜，导致线粒体能量代谢受损。重要的是，骨骼肌具有高度的适应性，很容易通过运动等干预措施进行重塑。现有的数据清楚地表明，运动对CKD的骨骼肌有有益的影响；然而，这一人群对运动的分子反应仍有待充分阐明。
阻力运动训练通常与骨骼肌质量的增加有关，包括在CKD患者中。一项对未进行透析的CKD患者的研究（运动组10人，对照组7人）显示，在进行急性阻力运动24小时后，两种肌肉特异性E3连接酶MuRF-1和MAFbx的骨骼肌mRNA表达大量增加，IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和TNF表达也增加。这些分解代谢和炎症变化是对不习惯的运动的正常反应，需要清除受损的肌肉组织。经过8周的阻力运动训练，这种骨骼肌反应在运动后24小时内不再被观察到，这表明病人可能已经习惯了运动。据报道，在没有CKD的成年人中，胰岛素信号通路中的一个关键蛋白Akt的磷酸化在不习惯的阻力运动后会增加，并在48小时内保持高位。然而，急性阻力运动并没有导致CKD患者的Akt磷酸化的增加。关键是这种Akt对运动的反应在8周的阻力训练干预后得到了恢复。CKD患者缺乏最初的Akt反应可能表明IGF-1-Akt信号通路对不习惯的运动有损伤，这似乎可以通过训练克服。这些阻力运动训练后对运动的分子反应的改变可能有助于运动引起的肌肉质量的增加。
在51名血液透析患者中，18周的力量训练、有氧训练或力量和有氧联合训练明显减少了肌肽的mRNA表达，并增加了IGF-1剪接变体IGF-1Ea、IGF1-Eb和IGF1-Ec110的mRNA表达。IGF-1在骨骼肌中具有重要的合成代谢作用，增加蛋白质的合成率，减少蛋白质的降解，导致肥大。有趣的是，IGF-1 mRNA的增加是在IGF-1蛋白浓度没有相应增加的情况下出现的，研究人员认为这可能是由于活检时间捕捉到了转录组而不是蛋白质组的变化。在同一小组的另一项研究中，对10名静止的血液透析患者进行8周的有氧运动训练，也导致肌肽mRNA表达明显减少，IGF-1受体和IGF结合蛋白IGFBP2、IGFBP4和IGFBP5增加，但纤维大小没有变化。这些结果表明，在CKD患者中，包括透析患者，如果过载信号足够，运动可以激活合成代谢途径，从而导致骨骼肌肥大。然而，另一项对40名未透析的CKD患者的研究报告称，6个月的家庭步行（有氧）运动对骨骼肌的合成代谢或分解代谢过程没有影响，MuRF-1或MAFbx的mRNA表达、Akt的基础磷酸化或肌肉质量没有变化。有趣的是，参与者显示出肌肉内氨基酸的大量消耗，这可以通过补充碳酸氢钠来防止。这种补充与步行运动相结合，明显减少了MuRF-1 mRNA的表达，但对IGF-1-Akt信号没有影响。肌肉活检的时间使我们无法得出确切的结论，但很可能步行运动并没有充分刺激IGF-1-Akt途径以导致骨骼肌肥大。这些数据表明，在运动过程中严格控制酸碱度以优化CKD的运动适应性可能有一定的作用。
运动对骨骼肌线粒体的影响还不太清楚。在13名未进行透析的CKD患者中，12周的阻力运动使线粒体DNA拷贝数明显增加，表明线粒体质量增加。然而，另一项对17名CKD患者的研究报告称，12周的有氧和抗阻运动相结合，或单独的有氧运动，并没有导致线粒体生物生成的激活，线粒体质量的增加或VO2峰。一项研究比较了14名未进行透析的CKD患者的高强度间歇训练和中等强度的连续运动，也报道了两组患者的线粒体生物生成没有增加，也没有改善V . O2峰值的改善。使用31P磁共振光谱对线粒体功能的研究表明，CKD患者的骨骼肌生物能量对运动的反应受损。这种损害是否可以通过运动训练得到改善，需要进一步调查。
在普通人群中，运动也被证明可以诱导抗氧化机制。在CKD患者中，不习惯的有氧运动和有氧与阻力联合运动导致NRF2（激活下游抗氧化途径）、超氧化物歧化酶2（SOD2）（清除氧自由基）和其他抗氧化机制的上调；然而，这种效应在运动训练后被废除。同样，在非透析性CKD患者中，8周的阻力运动训练似乎并没有增加骨骼肌的氧化应激水平，这表明运动训练可以上调抗氧化的防御机制。在普通人群中也有类似的发现。这些数据提供了证据，证明运动对氧化应激的影响是安全的，长时间的训练不会导致DNA、脂质和蛋白质的氧化损伤。
骨骼肌含有一群常驻的干细胞，称为卫星细胞，是细胞修复和再生所必需的。经激活后，卫星细胞可以增殖并分化为肌细胞。有证据表明，在CKD患者和透析患者中，阻力运动训练后的卫星细胞激活过程受到影响。一项对CKD患者的研究报告说，8周的阻力运动训练并没有导致两个关键的成肌调节因子MyoD或myogenin的运动后mRNA表达的增加，尽管运动后myostatin mRNA表达明显减少108。由于MyoD和myogenin是肌细胞分化为肌管的信号120，因此，在运动中缺乏这一途径的上调可能会损害卫星细胞的激活；然而，本研究没有直接评估卫星细胞的激活。一项对血液透析或腹膜透析患者的研究发现，卫星细胞激活的异常仅限于II型纤维，I型纤维的阻力运动训练后，卫星细胞增加。这一发现与CKD对II型纤维的分解代谢作用比I型纤维更严重相一致。重要的是，这些纤维中卫星细胞激活的缺陷似乎不受运动训练的影响。
关于运动对KTRs的分子效应知之甚少。一项研究表明，急性运动时发生的骨骼肌mRNA表达的变化在移植前后是一样的，并涉及到对炎症和细胞基质及细胞骨架相互作用的途径的激活。这一有趣的发现表明，移植导致的肾脏功能改善并不影响骨骼肌对运动的反应。
总之，有氧运动和阻力运动对骨骼肌和肌肉萎缩的介质有重要的有益影响（图2）。然而，并非所有发生在CKD的肌肉内的病理变化似乎都对运动有反应。需要更多的数据来达成共识，以了解运动对CKD所有阶段的骨骼肌的分子效应，特别是在移植后继续经历肌肉萎缩和疲劳的KTRs。在一般人群中，运动对维持神经系统的完整性有好处，包括神经肌肉接头，但对人类CKD中的神经肌肉接头健康状况却一无所知。运动对神经肌肉接头的影响在临床上很重要，因为该接头的恶化是健康老龄人口和慢性病患者肌肉减少症的一个标志和起始因素。
骨骼健康
健康的肾脏通过涉及甲状旁腺素（PTH）、维生素D、成纤维细胞生长因子23（FGF23）和klotho的紧密调节机制，在维持钙和磷酸盐平衡方面发挥着关键作用。随着肾脏功能的恶化，这些机制受到损害，导致骨周转、矿化、体积、线性生长或强度以及血管或其他软组织钙化的异常。这些紊乱统称为CKD-矿物质和骨骼紊乱（MBD），大大增加了CKD患者的发病率和死亡率，特别是骨折和CVD。
人们普遍认为，较高的体力活动水平可以提高成长中儿童的骨量，减少老年人的骨质流失，从而促进整个生命期的骨骼健康。因此，体力活动可以减少骨质疏松症和骨折的风险128。然而，并非所有的体力活动都是同样有效的，只有那些涉及高冲击力的多方向运动模式和/或不习惯的负荷被认为能提供最佳的成骨刺激。这些活动包括承重的冲击负荷运动（如跳跃）和渐进的阻力（肌肉力量）运动训练。来自临床研究和动物模型的初步证据表明，体育锻炼可能对抵御CKD-MBD有保护作用。
骨细胞的机械传导是一个复杂的过程，涉及导致骨形成的几种途径，其中Wnt-β-catenin级联是最突出的一种。这一途径的激活是通过Wnt配体与由低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）或LRP6和frizzled组成的共受体复合物结合，导致β-catenin诱导的基因转录，促进成骨细胞分化和骨细胞形成。这一途径受到内源性分泌抑制剂的负向调节，如硬骨素（和DKK1），它们与LRP5或LRP6竞争性地结合。Sclerostin受机械负荷的影响而下调，受机械停用的影响而上调。
在CKD中，Wnt-β-catenin途径下调，随着肾脏功能的下降，血清中的sclerostin水平升高。因此，下调sclerostin是促进骨形成和适应的一个目标。一项对193名血液透析患者的研究表明，在每次透析前（即每周三次）进行动态阻力运动训练（但不是等长阻力运动训练），持续6个月，可降低硬骨素水平并增加骨矿物质密度。另一项针对13名血液透析患者的试验性研究发现，在进行8周的透析内阻力运动后，硬骨素水平没有变化，但报告了骨碱性磷酸酯的增加，这表明成骨细胞活性增加。相比之下，一项对超重或肥胖的CKD患者进行的为期6个月、每周3次的有氧运动试验的二级分析没有报告任何骨代谢标志物的变化，包括sclerostin。考虑到运动干预的低至中度强度，这一结果也许并不令人惊讶。
RANKL-RANK-OPG系统在破骨细胞分化和骨吸收中具有重要作用。NF-κB受体激活剂（RANK）配体（RANKL）与其受体RANK的结合会诱导骨生成，而骨保护素（OPG）是RANKL的可溶性诱饵受体，通过阻止RANKL与RANK的结合来抑制骨的生成。值得注意的是，RANKL与富含亮氨酸重复的G蛋白偶联受体4（LGR4）的结合促进骨形成，但也可能促进血管钙化。在CKD中，RANKL-RANK-OPG系统有利于骨吸收，因为PTH可以上调RANKL而下调OPG139。相反，运动可能通过减少RANKL和/或增加OPG来抑制骨质流失。一项对14名血液透析患者的研究报告称，与不运动的对照组（n = 12）相比，6个月的肾内阻力运动增加了血浆OPG水平。同一小组的早期研究显示，在进行类似的运动后，骨矿物质密度有所提高，这表明OPG水平的提高可能有助于防止骨质流失。
FGF23是一种主要在成熟的成骨细胞和骨细胞中产生的激素，在调节骨和矿物质代谢中具有关键作用。FGF23的生理作用包括促进磷酸尿和抑制PTH，这也取决于FGF受体和共受体klotho的存在。随着肾脏功能的下降，klotho表达减少，产生了FGF23抵抗状态。因此，CKD患者的klotho水平降低，而FGF23和PTH水平增加。在血液透析患者中，动态（但不是等长）阻力运动训练可提高klotho水平，并降低FGF23和PTH水平。此外，6个月的阻力运动，无论是否有血流限制训练，都能提高2期CKD患者的klotho水平并降低FGF23的水平。相比之下，RENEXC RCT的一项子研究发现，在151名未透析的3-5期CKD患者中，12个月的力量或平衡训练与有氧运动相结合对FGF23水平没有影响。这个矛盾的结果很难解释，因为次研究中没有包括对照组，而且两种干预措施对身体表现有类似的影响。
除了机械上的相互作用外，肌肉和骨骼还通过产生肌动素和骨动素而相互串联和调节146。例如，肌肉产生的IL-6和myostatin主要通过RANKL刺激诱导骨质生成，从而促进骨吸收。肌肽也会增加硬骨素和DKK1的产生，从而导致成骨细胞生成和骨形成减少。如上所述，IL-6和myostatin在CKD中升高，但这种升高可以通过运动来消除，这也可能对骨代谢产生有利影响。有证据表明，阻力运动训练（有或无血流限制）对上述klotho-FG23轴的有利影响伴随着IL-6的减少（以及对炎症状况的其他有利影响），从而支持这一假设。
骨因子与运动引起的肌肉代谢改善有关，因此可能有助于运动对肌肉减少症的有益影响。骨钙素可以积极地调节肌肉质量和功能，而硬骨素和RANKL则与肌肉分解代谢途径有关。对CKD患者的研究未能发现运动诱导的骨钙素增加，但现有数据极为有限，与运动对硬骨素和RANKL系统的有利影响形成对比。此外，来自动物研究的证据表明，运动引起的骨源性骨钙素和肌肉源性IL-6的增加是相互依赖的。鉴于Wnt-β-catenin、RANKL-RANK-OPG和FGF23-klotho途径在促进CKD血管钙化方面的作用，运动对骨骼健康的良好影响也可能有助于降低肾脏病患者的CVD风险。
总之，体育锻炼可以促进骨骼健康，并可能对抗CKD-MBD，但CKD人群中的证据有限。对血液透析患者的早期研究表明，运动可能激活导致骨形成的典型wnt途径，并通过上调OPG来抑制骨吸收。在CKD中也应研究运动对RANKL的下调能力。在早期CKD患者和血液透析患者中的初步证据表明，运动可以通过增加klotho和减少FGF23来帮助调节异常的骨源性激素释放。需要进一步的研究来增加我们对CKD患者运动对调节骨代谢的肌动素释放的影响，以及与肌肉和心血管健康有关的骨动素的释放。
结论
与描述定期运动对CKD患者的生理益处的大量研究相比，对这些益处的机制的调查数量有限，而且大多数都集中在接受血液透析的患者身上。在其他人群中，定期运动带来生理益处的许多机制需要在CKD中得到证实，并且需要更大的研究和更长的干预时间（≥12周）。参与运动的好处可能在不同阶段的CKD、透析中的肾衰竭和KTRs的人群中有所不同，这主要是因为身体能力和肾脏疾病对生理结果的影响在不同阶段的肾脏疾病和个人之间会有所不同。然而，现有的数据表明，运动导致CKD中心血管结果、胰岛素抵抗以及肌肉和骨骼健康改善的机制是多方面的，涉及局部释放的物质和组织间的串扰，特别是通过肌肉衍生的介质（图3）。在CKD中，运动的许多有益作用中似乎有一个总体机制是减少慢性全身性炎症，减少免疫细胞的炎症特征和细胞因子的释放。需要进一步研究的是，运动介导的慢性全身性炎症的减少是否也对CKD的其他炎症病因的合并症，如脑萎缩和认知障碍的发展产生有益影响。对运动在CKD、肾衰竭和肾移植中的生理益处的机制的进一步了解，可能会导致开发基于证据的有针对性的运动指导，为个别患者提供最佳的益处，并有可能将运动干预作为药物治疗的辅助疗法。
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