背景：
在非小细胞肺癌中≤5%的癌基因被定义为“罕见”；尽管如此，这一频率可能相当于每年诊断出的大量患者。在罕见癌基因中，较不常见的改变(如HRAS、NRAS、RIT1、ARAF、RAF1和MAP2K1突变，或ERBB家族、LTK和RASGRF1融合)可能与较常见的改变(如KRAS、BRAF、MET和ERBB家族突变，或ALK、RET和ROS1融合)具有某些结构或致癌特征。在过去5年中，罕见癌基因驱动的肺癌的检出激增，挑战了传统临床分级诊断检测法和谱分析算法的边界。与此同时，已批准用于罕见分子亚型肺癌患者的靶向疗法数量急剧增加。合理的药物设计不断提高了小分子治疗药物的质量，并引入了一波基于抗体的治疗，扩大了肺癌中可采取行动的从头改变和耐药改变的列表。要在更大范围的国家获得更多针对罕见癌基因驱动的肺癌的分子定制疗法批准，将需要利益攸关方的持续合作。患者权益倡导者、医疗机构、研究人员和对诊断、治疗和真实世界证据感兴趣的公司已经采取措施，克服与低频驱动因素研究相关的挑战。
简介：
2023年2月20日，来自美国威尔康奈尔医学院医学系的Alexander Drilon教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Rare molecular subtypes of lung cancer”的文章[1]。
主要结果：
分子亚型。
分子特征。
突变。罕见突变或序列变异可根据受影响基因编码的蛋白质进行分类。一类是编码受体酪氨酸激酶(RTKs)的基因突变，包括MET、EGFR、ERBB2和DDR2等基因。有一系列突变可影响这些基因，但最常见的突变是MET外显子14突变(4%的NSCLCs)、EGFR外显子20突变(1.5%的NSCLCs)、ERBB2外显子20突变(1.4%的NSCLCs)和DDR2突变(4%的鳞癌和0.4%的肺腺癌(LUADs))。
编码MAPK信号通路成员的基因突变是另一组。这些突变涉及KRAS、NRAS、HRAS、RIT1、ARAF、BRAF、RAF1和MAP2K1等基因。影响RAS蛋白家族成员的突变包括KRAS (nonG12C/V/D突变单独发生于<5%的NSCLCs)， NRAS(0.9%的NSCLCs)， HRAS(0.1%的nsclc)和RIT1(约0.7%的肺腺癌)。KRAS G12C、G12V和G12D突变超过了罕见分子亚型的频率阈值，因此被排除在本讨论之外。影响肺腺癌下游信号蛋白的突变包括ARAF (0.2%，BRAF (4.5%)， RAF1(0.4%)和MAP2K1(0.7%)。
融合。融合可以根据受影响基因编码的蛋白质进行分类。一组涉及编码rtk的基因，包括ALK(3-4%的肺腺癌)，RET(1-2%的肺腺癌)，ROS1(1-2%的肺腺癌)，NTRK1/2/3 (<1%的肺腺癌)，FGFR1/2/3 (<1%的肺腺癌)，EGFR (<1%的肺腺癌)，ERBB2 (<1%的肺腺癌)，ERBB4 (<1%的肺腺癌)和LTK (<1%的肺腺癌)融合。这些致癌融合通常包括完整的激酶结构域。第二组涉及编码MAPK信号通路成员的基因。其中包括RASGRF1(0.1%的肺腺癌)和BRAF(0.2%的肺腺癌)融合。包含BRAF的融合通常包括激酶结构域，并且在结构上与RTK融合相似，而包含RASGRF1的融合包括RASGRF1的催化活性羧基末端RAS-GEF结构域。另一组涉及编码RTK配体的基因，包括NRG1(0.3%的肺腺癌)和NRG2融合(0.02%的NSCLCs)。
图1：“罕见”肺癌的频率
拷贝数改变。在新诊断的肺腺癌患者中，RTK编码基因ERBB2和MET扩增的发生率分别为0.9%和1.4%。FGFR1和ARAF扩增分别见于1% ~ 3%和1%的此类患者。其他特征不太明确的拷贝数改变包括EGFR、BRAF和KRAS扩增。扩增可发生在染色体或染色体外DNA(双微体)，也被发现是EGFR突变肺癌患者对EGFR TKIs继发性耐药的机制。较高水平的扩增和灶性可能与对扩增基因的依赖性增加相关。
肿瘤发生和信号传导。
支持罕见分子改变或序列变异体在肺癌发生中发挥作用的证据水平因改变而有很大差异。这些改变的范围从有令人信服的致癌证据的改变(如MET外显子14跳跃突变)到需要进一步研究的改变(如涉及BRD4的融合)。
临床病理学特征。
临床和组织学特征。RTKs、RAS、RAF和MEK的罕见驱动改变主要富集于肺腺癌，肺腺癌是NSCLC最常见的组织学亚型。这些改变也可以在非肺腺癌的组织学中发现，如鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌，或罕见的小细胞肺癌。例如，DDR2突变和FGFR1扩增在鳞状细胞癌中富集，而鳞状细胞癌也是一种优先携带PIK3CA改变的组织学亚型。尽管某些独特的形态学模式与罕见的基因组亚群相关，但对于特定的分子驱动因素，没有任何病理特征是完全特异的。例如，携带ALK、ROS1或RET融合的肿瘤通常具有大量细胞外黏蛋白、筛状模式和印戒细胞形态的特征。
化疗和免疫治疗的活性。根据对化疗的反应性，罕见分子亚型NSCLC可大致分为两组。在第一组中，化疗可提供持久获益。根据回顾性研究的数据，与有其他改变(如KRAS或EGFR突变)的患者相比，含培美曲塞的治疗方案在ALK、ROS1或RET融合阳性癌症患者中可获得较高的客观缓解率(orr)和较长的中位无进展生存期(PFS)。在第二组中，回顾性数据提示获益水平较低。这类突变包括BRAF、ERBB2和EGFR外显子20突变，以及NTRK1/2/3和NRG1融合。
图2：受体酪氨酸激酶基因突变
诊断功能。
分子谱演变。
在过去10年中，罕见致癌驱动改变的发现极大地改变了肺癌的分子检测实践。以前的基因分型方法主要关注少数基因，采用单基因检测(如PCR、荧光原位杂交[FISH]或Sanger测序)进行序贯检测。首先分析最常见的改变基因(如KRAS和EGFR)，其次是较不常见的改变基因;连续检测，直至发现阳性结果。随着技术的进步和可操作靶点列表的不断增加，二代测序(NGS)作为一种更全面、更经济和更有效的诊断方法已成为诊断范式的焦点。反过来，更全面的NGS检测面板的更广泛应用(可同时对更多基因进行测序)既增加了检测到罕见改变的可能性，也发现了以前未检测到的改变。
优化驱动识别。
基于RNA的检测。基于靶向DNA的NGS通常是用于基因分型的主要和/或唯一检测方法;尽管如此，该方法对融合和选择性剪接转录本的灵敏度可能因检测设计、基因覆盖和靶点富集而变化。由于大小限制(NRG1内含子的巨大尺寸使其无法充分覆盖)和重复序列(ROS1内含子31由于存在重复的长散在核元件而难以捕获)，对内含子(大多数断裂点发生在内含子)进行测序可能具有挑战性。
拷贝数目分析。除了融合和剪接改变之外，基于DNA的二代测序还由于各种生物学、分析前和分析后因素而难以捕获罕见的基因扩增。重要的是，扩增的检测在很大程度上依赖于扩增的程度、肿瘤的纯度和样本的克隆性。例如，如果携带高水平MET扩增的肿瘤细胞与大量免疫细胞和基质混合，则非肿瘤细胞的优势可能会掩盖MET扩增。
图3：基因融合圈图
新型驱动的发现。
基于DNA和基于RNA的靶向NGS有时无法在RTK-RAS-RAF通路中识别明确的致癌驱动基因。虽然目前存在一个独特的驱动基因阴性亚群，其特征是基因组学复杂、TMB高和/或TP53、STK11或KEAP1改变，但靶向NGS缺乏驱动基因可能是假阴性结果，特别是在TMB低的从不吸烟者中，这可能证明使用全转录组测序(WTS)或全基因组测序(WGS)进行更全面的分析是合理的。
图4：融合结构、信号传导和定位
靶向治疗。
药物类别。
小分子。激酶抑制剂是其中的大部分。激酶底物可分为酪氨酸激酶(EGFR、HER2、MET、ALK、RET和ROS1)、丝氨酸-苏氨酸激酶(BRAF)和双特异性激酶(MAP2K1和MAP2K2)。TKIs(如mobocertinib、卡马替尼、特泊替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、selpercatinib、普拉替尼、克唑替尼和恩曲替尼)是最常见的一类已获批准用于治疗癌基因驱动肺癌的药物。其余少数已批准或指南列出的药物包括丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(达拉非尼和维莫非尼)和双特异性激酶抑制剂(曲美替尼)。
基于抗体的疗法。除小分子外，基于抗体的疗法是另一类广泛应用的药物。未偶联抗体可为单特异性或双特异性。单特异性抗体对单个抗原或表位具有特异性(如曲妥珠单抗治疗HER2或seribantumab治疗HER3)。双特异性抗体靶向两个抗原或表位(例如amivantamab用于MET和EGFR, zenocutuzumab用于HER3和HER2)。这些抗体具有多种功能，包括干扰配体结合、抑制RTKs和诱导抗体依赖性细胞毒性。
抗体-药物偶联物(ADC)作为一类新型药物，在抗体靶向治疗领域不断拓展。ADC包括抗体(通常为1类IgG)、细胞毒性有效载荷(如auristatin、maytansinoid、calicheicin或喜树碱)和连接这两种成分的连接子(可裂解或不可裂解)。具有假定免疫调节作用的新型有效载荷(如TLR7/8激动剂，称为免疫刺激抗体偶联物)已进入临床试验。在癌基因驱动的肺癌患者中探索的ADC包括抗HER2 ADC曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)和曲妥珠单抗-deruxtecan，以及抗MET ADC telisotuzumab vedotin。
图5：合理的药物设计趋势
结论和展望：
肺癌仍然是富含罕见癌基因的肿瘤类型的典型例子。这些肺癌分子亚型挑战了我们对肿瘤发生机制的概念，并重塑了我们的分子诊断方法。重要的是，针对临床越来越多地发现这些罕见变化，多个利益攸关方重视宣传、扩大数据生成、合理的药物发现和全球监管开放，以加快治疗药物的批准。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00733-6
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