APSB: AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂的联合给药可治疗NAFLD和NASH相关纤维化

导读

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代谢综合征常见的肝脏表现。然而，目前还没有有效的疗法来治疗这种毁灭性的疾病。越来越多的证据表明，弹性蛋白衍生多肽(EDPs)的产生和脂联素受体(AdipoR)1/2的抑制在肝脂代谢和肝纤维化中起重要作用。我们最近报道，AdipoR1/2双激动剂JT003显著降解细胞外基质(ECM)，改善肝纤维化。然而，ECM的降解会导致EDPs的产生，从而进一步负面地改变肝脏的动态平衡。因此，在本研究中，我们成功地将AdipoR1/2激动剂JT003与作为EDPseEBP相互作用抑制剂的V14结合起来，以克服ECM降解的缺陷。我们发现JT003和V14在改善NASH和肝纤维化方面具有很好的协同作用，这是因为它们相互弥补了不足。这些效应是通过AMPK途径增强线粒体的抗氧化能力、吞噬有丝分裂和线粒体的生物发生来诱导的。此外，特异性抑制AMPK可阻断JT003和V14联合作用对降低氧化应激、增加线粒体自噬和线粒体生物发生的影响。这些积极的结果表明，AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂的联合应用可作为治疗NAFLD和NASH相关纤维化的有效和有前景的治疗策略的替代方案。

论文ID

题目：Synergistic activation of AMPK by AdipoR1/2 agonist and inhibitor of EDPseEBP interaction

recover NAFLD through enhancing mitochondrial function in mice

译名：AdipoR1/2激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂协同激活AMPK通过增强线粒体功能恢复NAFLD

期刊：Acta Pharm Sin B                                    

IF：14.903

发表时间：2023.2

通讯作者单位:中山大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.003

主要内容

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由甘油三酯(TG)在肝细胞过度蓄积引起的进展性肝病，主要表现为单纯性脂肪变性、肝炎、进展期肝纤维化、肝硬变和肝细胞癌。目前，有许多不同类别的NAFLD药物处于开发阶段，如法尼类X受体激动剂、甲状腺激素受体激动剂、成纤维细胞生长因子激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。不幸的是，这些候选NAFLD的临床试验远远不能令人满意。Genfit宣布，Elafibror，一种双重PPARa/d激动剂，未能在2期或3期纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中取得显著改善。奥卡利瓦是一种法尼类X受体激动剂，最近被美国食品和药物管理局拒绝。因此，迫切需要开发新的方法来开发治疗NAFLD的有前景的策略。由于NAFLD的病理生理机制复杂，要提高NAFLD的治疗效果必须针对多个靶点和多个途径，综合治疗受到越来越多的关注。

在这项研究中，研究者证明了JT003 TOTA V14在体内外具有积极的协同降脂和抗纤维化作用。为了阐明JT003 TOTA V14在NAFLD疾病中的作用，研究者进行了一系列的体外和体内研究。单不饱和脂肪酸对肝细胞的毒性较小，PA可引起线粒体膜电位的改变，这被认为是NASH的非常早期事件。因此，研究者决定评价JT003和V14联合用PA而不是OA治疗体外NASH的效果。在多种模型中，JT003 TOTER V14除了增强线粒体的氧化能力，改善线粒体的生物合成和有丝分裂外，还可以减轻肝脏的脂肪变性、炎性浸润和纤维化。此外，抑制AMPK可完全消除JT003 TABLE V14对线粒体功能障碍的保护作用，提示JT003 TABLE V14的治疗作用依赖于激活AMPK的磷酸化。综上所述，本研究结果表明，JT003 TOTA V14在体内外通过AMPK途径增强线粒体功能和改善线粒体氧化能力，从而比单独使用两者更有效地减轻啮齿动物的NASH和肝纤维化。

相关领域的几项研究清楚地表明，脂联素和EDPs参与了NAFLD的进展27，46。同样，我们对人肝组织和血浆中脂联素和弹性蛋白的水平进行了定量，结果证实，与健康志愿者相比，纤维化患者的脂联素水平较低，弹性蛋白的表达较高，表明JT003 TUTV14有利于发挥最大的治疗效果。在这项研究中，JT003 TABLE V14改善了炎症，增加了脂质氧化，同时减少了肝脏细胞凋亡和ROS的产生。对细胞内甘油三酯的影响可能是复杂的，因为JT003 TILTER V14减少了脂肪生成，但也直接或间接地影响了脂质b氧化和线粒体功能。有趣的是，我们的数据显示，脂质b氧化和线粒体周转的基因显著丰富。在这里，我们证明了JT003 Tower V14增强了线粒体的周转和动态平衡，表现为增加了线粒体膜电位和氧气消耗，导致整体上更强大的线粒体种群，反映为氧化能力的增加。总而言之，这表明随着炎症的减轻，脂质b氧化的增加是通过改善线粒体的周转和增强线粒体功能来实现的。

人体样本的组织学和血清分析以及JT003 TABLE V14可以减轻肝细胞中的脂肪代谢和炎症

据报道，JT003和V14都参与了AMPK的磷酸化，AMPK被认为是一个重要的代谢开关，调节着涉及脂类代谢和能量的多个过程。在这项研究中，我们发现JT003 TetV14治疗改善了线粒体的周转，反映在增加了线粒体的吞噬和线粒体的生物发生。此外，JT003 TAPE V14显著上调了AMPK的主要下游靶点PGC1a和ULK的表达，提示AMPK信号可能被激活。此前已有报道称，AMPK通过诱导线粒体生物发生和有丝分裂来响应能量胁迫，部分是通过促进PGC1a和ULK途径。值得注意的是，我们发现JT003、V14或JT003、V14或JT003、V14处理组体内AMPK的磷酸化水平增加，且确实达到统计学意义。通过对JT003 TILE V14治疗小鼠的研究，这些数据支持了JT003 TABLE V14通过AMPK途径增加有丝分裂和线粒体生物发生的结果。此外，我们还发现，更重要的是，药物抑制AMPK信号通路可以阻断JT003塔V14诱导的线粒体内稳态升高和翻转，提示JT003塔V14对线粒体的作用是由AMPK介导的。在体内和体外，JT003 TOTA V14对AMPK信号的激活在很大程度上增强了脂质b的氧化，减少了脂肪的生成。这种增强可能归因于AMPK下游的乙酰辅酶A羧基酶途径的激活。而在MCD诱导的NASH模型和CCl4诱导的肝纤维化模型中，经JT003、V14或JT003、V14治疗后，小鼠的体重变化不明显。可能的原因是，在我们的实验中，这些多肽的剂量和/或时间可能不是减肥的最佳选择。

JT003 TETER V14增强肾衰小鼠线粒体功能和转化率

我们的研究有三个潜在的优点：(1)JT003和V14的结合可以直接抵消疾病过程中脂联素的低表达和EDPs的积聚。(2)JT003和V14联合应用对NASH和肝纤维化具有良好的协同作用，二者相辅相成，相辅相成。(3)AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂联合治疗NAFLD尚未见报道，本研究为NAFLD治疗NASH和肝纤维化提供了一种有效的替代治疗策略。我们的研究也有局限性，例如，联合治疗会增加给药的痛苦，而如果将两种药物制成复方制剂或联用药物将是更好的选择。

总结

综上所述，JT003 TETER V14通过增加b-氧化和减轻炎症来改善脂肪变性和纤维化的有益效果可能与其调节线粒体功能的能力有关，包括线粒体的动态平衡、氧气消耗、有丝分裂和线粒体的生物发生。综上所述，JT003与V14的协同作用具有正向协同降脂、抗纤维化作用。这可能是预防NAFLD进展的一种潜在策略，并为NAFLD提供新的理论基础。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.003

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！