Nature重磅：化疗期间，肠道应答可以调控肿瘤的命运

背景

对于已经扩散到身体其他部位 (转移)的胰腺癌，化疗是最常见的治疗方法。然而，如果肿瘤对这种疗法产生耐药性，这种治疗就失败了。尽管使用联合治疗的新治疗方案正在出现，但预后仍然不佳。如果确定饮食干预可以减少化疗耐药性的出现，并且这些干预在临床试验中显示有效，那么它们可能提供了一种容易获得的治疗方法。Tintelnot等人在《自然》杂志上撰文介绍了来自人体和小鼠研究的数据，这些数据提示，某些肠道微生物产生的分子可以恢复肿瘤对化疗的应答。

简介         

2023年2月22日，来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Le Li和Florencia McAllister在Nature (IF: 69.504)杂志上发表名为A gut reaction can tune tumour fate during chemotherapy的研究[1]。

研究亮点

肠道微生物产生的分子可以影响免疫细胞的这一发现，以及胰腺癌化疗的成功，为利用营养干预改善预后指明了方向。

主要结果

既往研究表明，肠道微生物 (称为微生物群)和肿瘤相关微生物会影响肿瘤的形成、对癌症的免疫应答和对癌症治疗的耐药性。然而，对化疗应答的机制尚未确定。微生物从食物成分中产生分子，这些分子可以操纵免疫系统，最终影响对癌症治疗的应答。了解相关机制后，可使用饮食干预恢复对治疗的敏感性。

Tintelnot和同事报告称，对化疗有应答的转移性胰腺导管腺癌患者的肠道微生物群与癌症无应答患者的肠道微生物群不同。作者还发现，在转移性胰腺癌的小鼠模型中，与接受来自癌症对化疗有应答者的微生物群的小鼠相比，缺乏自身微生物群的动物在接受来自癌症对化疗无应答者的微生物群的小鼠的化疗后肿瘤较小。

肿瘤中的细菌可以决定治疗是否成功以及临床预后。此外，肠道微生物可以离开肠道，转移到肿瘤部位——并通过微生物代谢产生的分子直接或间接地影响癌症。这些代谢产物还可作为肠道微生物群和远隔器官之间的化学信使。Tintelnot等人使用一种称为代谢组学的分析技术在转移性胰腺癌患者中追踪了这类分子。他们发现，化疗应答者血流中的分子吲哚-3-乙酸 (3-IAA)水平高于正常水平。血样中高水平的3-IAA表明两组受试者的临床结果均良好。作者还发现，在化疗有应答者的微生物群定植的小鼠中，血液样本中的3-IAA水平升高。为了确定涉及的细菌种类，作者检查了与3-IAA产生相关的微生物，发现了两种这样的菌株，脆弱拟杆菌和多形拟杆菌。补充3-IAA是否能模拟来自应答者的粪便移植的定植效应，从而增加治疗应答？作者在动物模型中对此进行了实验性测试，发现口服3-IAA确实对来自不同来源组织的肿瘤具有治疗益处，表明3-IAA可作为化疗敏感性的指标。

3-IAA的产生涉及氨基酸色氨酸，并由肠道中的细菌种类介导。富含色氨酸的饮食是否也能产生抗癌效果？作者表明，这种饮食在接受化疗的小鼠中具有显著的抗肿瘤作用。这种效应似乎是3-IAA特有的，因为吲哚-3-丙酸和马尿酸等其他色氨酸衍生代谢产物不起作用。Tintelnot和同事随后研究了3-IAA是否通过免疫机制影响对化疗的应答 (图1)。免疫细胞分析显示，3-IAA的存在与称为中性粒细胞的免疫细胞群有关。已知这些细胞参与在对化疗有应答的人中观察到的抗肿瘤作用。中性粒细胞可以感知来自肠道微生物群的信号，其在影响肿瘤扩散方面的重要性已得到充分证实。

作者测试了3-IAA是否通过调控中性粒细胞增强化疗效果。他们报告说，它通过髓过氧化物酶介导的氧化过程诱导中性粒细胞释放毒性产物。使用3-IAA治疗后，肿瘤细胞中这些毒性产物的水平升高。作者发现，3-IAA诱导癌细胞释放称为活性氧 (ROS)的分子，最终杀死癌细胞。当使用称为自由基清除剂的分子限制ROS活性时，这种效应被阻断。该发现表明，ROS的产生是3-IAA发挥作用所必需的。

图1. 肠道微生物产生的一种分子可以促进化疗的成功

结论及展望

作者研究了ROS依赖的分子通路在杀死癌细胞中的作用，发现3-IAA降低了称为自噬的细胞降解和分子再循环过程的底物浓度，损害被称为自噬的这一过程，并减少癌细胞的增殖。自噬促进癌细胞存活和生长。诱导自噬的治疗逆转了3-IAA的有效性，而通过药物或基因抑制阻断自噬增加了癌细胞的化疗敏感性。

色氨酸代谢产生的微生物化合物与癌症治疗之间的相互作用已经受到越来越多的关注。Tintelnot等人提出证据表明，3-IAA通过促进与自噬受损相关的ROS介导的细胞死亡，使癌细胞对化疗敏感。另一项关于胰腺癌的研究报告称，肠道微生物群产生的3-IAA通过激活称为巨噬细胞的免疫细胞表面的AhR，降低了一种称为免疫疗法的癌症治疗的有效性。因此，需要更多的研究来阐明3-IAA作用的分子基础，以及在不同形式的治疗背景下参与癌症进展的各种细胞类型。对肠道微生物和相关代谢通路之间相互作用的进一步了解，可能会表明如何操纵微生物群来帮助癌症治疗。虽然肿瘤细菌群体比肠道微生物群小得多，但肿瘤微生物直接产生的代谢产物可能能够改变肿瘤的易感性和化疗耐药性，未来的研究值得进一步探索。

原文链接

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00476-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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