Immunity：衣康酸二甲酯通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的小鼠认知障碍

背景

阿尔茨海默病 (AD)及其相关的痴呆等神经退行性疾病，被认为是导致老年人口发病率和生活质量下降的主要因素，给医疗资源带来沉重负担，严重阻碍经济的发展。据报道，西方饮食模式和肥胖是认知障碍和神经退行性疾病的危险因素。例如，流行病学调查显示，摄入高脂肪 (HF)饮食的肥胖人群表现出较差的认知功能。此外，动物实验也支持高脂饮食诱导的肥胖会损害海马依赖的学习和记忆。近年来，越来越多的研究表明，改变肠-脑轴与肥胖诱导的认知功能减退有关。例如，高脂饮食诱导的肠道微生物群改变可诱导小鼠的认知损害。此外，肥胖型微生物群移植已被证明可破坏肠道屏障并诱导小鼠认知功能下降。

简介

2023年2月21日，来自中国徐州医科大学的Wei Pan及其团队在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为Dimethyl itaconate ameliorates cognitive impairment induced by a high-fat diet via the gut-brain axis in mice的研究[1]。

主要结果

DI可改善高脂饮食小鼠的认知功能下降

为了研究补充DI对高脂饮食导致的认知功能下降的影响，我们进行了物体定位、新物体识别和筑巢行为测试，反映了海马依赖的识别记忆和日常生活活动能力。在物体定位测试中，高脂饮食组小鼠的位置辨别指数 (PDI)显著降低，该指数是与物体在一个新的地方待的时间百分比；然而，补充DI显著改善了位置识别记忆，增加了高脂饮食小鼠的PDI (图1a, c)。在新物体识别测试中，在HF饮食的小鼠中，补充DI有效地防止了新物体识别指数 (NODI)的降低，即花在新物体上的时间百分比( 图1d, f)。在HF和溶剂处理的小鼠和HF和DI处理的小鼠之间，PDI和NODI的差异不是由于一般活动的变化，因为四组在检测阶段对物体的总探索时间相当 (图1b, e)。在筑巢行为测试中，高脂饮食组小鼠的筑巢能力受损，deacon巢评分较低，未撕裂巢重较高，而高脂饮食的DI组小鼠表现出更高的筑巢能力 (图1g-i)。这些结果表明，DI补充可有效减轻慢性高脂饮食引起的认知缺陷。

图1. 补充DI改善了高脂饮食小鼠的认知能力下降

DI可减轻高脂饮食小鼠海马区的突触损伤和神经炎症

在我们观察到DI可以改善认知功能下降后，我们进一步使用透射电子显微镜评估了海马CA1区突触的超微结构。我们观察到，高脂饮食降低了突触后密度 (PSD)的厚度，缩短了活性区 (AZ)的长度，并拓宽了突触间隙 (SC) (图3a-d)。然而，与高脂饮食的Veh组相比，DI的补充减轻了这些突触超微结构的损伤，表现出更厚的PSD，更长的AZ和更窄的SC (图3a-d)。随后，我们检测了小鼠海马中突触可塑性标志物 (BDNF)、突触前蛋白 (SYN)和突触后蛋白 (PSD95)的蛋白水平。我们发现，与高脂饮食喂养的小鼠相比，补充DI显著减轻了HF饮食诱导的BDNF、SYN和PSD95蛋白水平的表达下调 (图3e-g)。这些结果表明，补充DI可以改善高脂饮食喂养的小鼠的突触超微结构和蛋白质缺陷，从而促进认知功能的改善。

图3. DI可减轻高脂饮食小鼠海马突触损伤和神经炎症

在本研究中，我们通过使用高脂饮食诱导的认知缺陷模型，报告了补充DI对肠-脑轴的一系列有益作用 (图7)。本研究表明，补充DI可以改善高脂饮食喂养的小鼠的认知缺陷，以及改善海马区的突触损伤和神经炎症。此外，我们报告称，DI补充能有效恢复高脂饮食小鼠的结肠免疫稳态失调，并减轻结肠粘膜屏障的损伤。

图7. DI通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的认知障碍的示意图策略

结论及展望

目前的研究表明，DI补充剂通过优化突触和认知相关基因，以及减轻海马的神经炎症，对HF饮食诱导的认知障碍具有保护作用。此外，在高脂饮食喂养的小鼠中，DI补充可恢复结肠免疫稳态，改善了肠屏障的渗漏，并重塑了肠道微生物群。值得注意的是，粪菌移植实验揭示了DI对认知功能的影响依赖于肠道微生物群。综上所述，这些发现首次证明了DI可以通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的认知缺陷，这为治疗肥胖相关的神经退行性疾病提供了新的视角。

原文链接

https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01471-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！