背景：
芳香烃受体(AHR)是一种配体依赖的转录因子，能够控制多种细胞类型的复杂转录过程，与包括炎症性肠病(IBD)在内的多种疾病相关。许多研究已经描述了不同的化合物作为该受体的配体，如外源化合物、天然化合物和几种宿主衍生的代谢物。膳食(多)酚已被研究其多效性(例如，神经保护和抗炎)，但其AHR的调节能力也被考虑。然而，膳食(多)酚在肠道(例如肠道微生物群)中进行广泛代谢。因此，由此产生的肠道酚类代谢物可能是调节AHR的关键因素，因为它们可以到达细胞，并可能对整个肠道和其他器官的AHR产生影响。
简介：
2023年2月1日，来自葡萄牙里斯本大学的Cl´ audia Nunes dos Santos教授课题组在Redox Biol（IF: 10.7）杂志上发表题为“Targeting the aryl hydrocarbon receptor by gut phenolic metabolites: A strategy towards gut inflammation”的文章[1]。本文旨在全面搜索在人体中检测和定量的最丰富的肠道酚类代谢物，以了解有多少被描述为AHR调节剂，以及它们对肠道炎症过程的影响。虽然已经对几种酚类化合物的抗炎能力进行了研究，但只有1种被称为AHR调节剂的肠道酚类代谢物在肠道炎症模型中进行了评估。寻找AHR配体有望成为治疗IBD的新策略。
主要结果：
AHR。
芳香烃受体(AHR)是一种广泛保守的配体激活转录因子，可以感知广泛的分子，包括来自环境、饮食和微生物来源的分子。在感应到配体后，AHR将来自不同信号的信息整合并将其转化为针对特定配体、细胞类型和组织环境的细胞反应，尽管其机制尚未完全明了。值得注意的是，AHR已被报道与细胞内的几个信号通路(包括调节炎症、免疫、细胞增殖和分化等)发生交互作用并成为汇聚点。总之，已知AHR调节与细胞、组织和生物体发育、维持和稳态高度相关的过程。此外，调节AHR通路(包括经典和非经典)以应对细胞和组织稳态的紊乱，深刻影响疾病的治疗，如炎症性疾病，癌症和微生物感染。
在过去的几年里，人们对AHR的生物学和与其他信号通路的相互作用有了更多的认识。其中包括AHR与RelB的相互作用以调节免疫应答，与Wnt信号通路的相互作用以影响组织再生，与视网膜母细胞瘤蛋白的相互作用以介导细胞周期阻滞，以及与KLF6的相互作用以调节细胞周期控制和组织再生。此外，AHR分别通过与c-SRC的相互作用和E3泛素连接酶的活性来调节蛋白质的磷酸化和泛素化。AHR信号通路与其他信号通路的串扰的细节和影响已经由其他人进行了综述。本文中，作者将重点讨论AHR在炎症和免疫中的作用。
图1：AHR信号通路
免疫中的AHR。
多年来，AHR一直是毒理学家关注的焦点，因为它是二恶英的受体。随后，AHR被发现在其他过程的调节中也很重要，包括皮肤和肠道的免疫/炎症反应，许多细胞因子的表达，脂多糖(LPS)诱导的脓毒性休克和疾病耐受。然而，通过TCDD激活AHR抑制T细胞应答，AHR的缺失减少了淋巴细胞在卵清蛋白免疫小鼠的淋巴结和脾脏中的聚集，并增加了不同细胞因子(如IL-12和IFN-γ)在脾细胞中的表达，表明AHR参与了免疫细胞的发育和调节。这些观察结果促使我们进一步研究AHR在免疫中的作用。2008年，两项开创性研究证明了AHR在辅助性T细胞17 (Th17)和调节性T细胞(Treg)极化中的作用。AHR在Th17细胞中高表达，FICZ激活AHR可诱导Th17细胞分化、IL-17α和IL-22表达，加重实验性自身免疫性脑脊髓炎。然而，当被TCDD激活时，AHR诱导Treg分化并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。
AHR也在B细胞的发育和功能中起作用。AHR通过细胞周期蛋白O促进B细胞的成熟和维持，并促进B细胞的增殖。AHR具有典型的环境特异性功能，其激活可产生相反的作用，AHR激活还可抑制B细胞的发育，抑制B细胞的类别转换和抑制B细胞的IgM分泌。
AHR除了调节适应性免疫细胞的发育和功能外，还参与不同固有免疫细胞的功能和成熟。在巨噬细胞中，AHR抑制不同细胞因子的转录活性和表达，包括IL-6、TNF-α和IL-1β的分泌，防止过度炎症反应。AHR还可以影响感染、伤口愈合过程中中性粒细胞的募集，并调节炎症性骨髓源性树突状细胞(BMDCs)的抗原摄取。
图2：关键肠道免疫参与者的示意图和AHR的影响
AHR与肠道炎症。
数千年来，微生物与宿主的共同进化导致了宿主与其肠道微生物之间的互惠关系。在这方面，微生物组是由微生物群及其基因库、代谢物、病毒和其他可移动的遗传元件组成的动态生态系统，在肠道发育和稳态中发挥着重要作用。利用小鼠和斑马鱼模型进行的研究表明，微生物组有助于培养肠道免疫系统，例如，刺激肠道细胞的增殖和分化，影响神经内分泌肽的水平，或调节肠道动力等功能。
AHR的表达已被证明维持盲肠中各种细菌种群的特定比例。AHR还可通过改变肠道内黏液生成水平来调节微生物群。这是由于AHR抑制神经源性位点notch同源蛋白1 (Notch 1)信号传导，导致分泌细胞诱导分化产生更多黏液。
除调节肠道菌群外，AHR还参与多种肠道免疫细胞发育及相关的肠道炎症反应。AHR被认为影响炎症性肠病(IBD)的免疫反应，如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。与未炎症组织或健康个体相比，CD患者炎症组织中的AHR表达降低，而AHR配体已被证明可减少小鼠的结肠炎。AHR通过调节WNT信号通路的负调控因子E3泛素连接酶环指蛋白43 (RNF43)和锌/环指蛋白3 (ZNRF3)的表达来保证IECs的协调再生。AHR促进IECs的协同再生对维持肠道稳态和预防肠道病变具有重要意义。AHR缺乏还会降低小肠TCRγδ细胞水平，导致肠上皮周转减少和细菌负荷增加。CD11c +细胞的AHR缺乏导致上皮发育的紊乱。AHR还通过细胞因子信号转导抑制因子3 (SOCS3)抑制IL-22信号转导的负调控。
图3：与营养相关的主要类黄酮和非类黄酮(鞣花丹宁)类
饮食与肠道炎症。
西方饮食以低纤维和高水平的精制糖、动物脂肪和动物蛋白质为特征，被认为是肠道炎症的潜在可逆危险因素。已知这种饮食模式可增加肠道通透性，促进促炎细胞因子的过度表达，并诱导肠道微生物群的改变，这些共同可促进低度慢性肠道炎症。与西方饮食不同，食用富含植物性食物的特定饮食有助于摄入大量植物化学物质，包括(多)酚。特别是，地中海饮食是植物性食物的良好来源，其关键成分，如水果和蔬菜，橄榄油或红酒，都是(多)酚类丰富的食物。许多研究表明，这些化合物对肠道微生物群和炎症性疾病具有直接调节作用。特别是，IBD被认为是一种慢性肠道炎症和由肠道微生物群改变引起的异常免疫应答，对宿主免疫系统产生若干影响。在这方面，干预性研究表明，摄入生物活性化合物，如(聚)酚，提供了一种影响微生物-免疫对话的潜在方法，缓解这些患者的症状。
肠道菌群产生的(聚)酚衍生代谢物。
在肠道中，微生物群主要通过三种不同的反应来转化膳食(多)酚:(i)水解;(ii)环状裂变，和(iii)还原。黄酮类化合物是膳食中含量最丰富的酚类化合物家族，迄今已有8000多种黄酮类化合物被描述。大多数类黄酮以O-或C-糖苷的形式存在。虽然这些类黄酮在乳糖酶、根皮苷水解酶、胞质β-葡萄糖苷酶等糖苷酶的作用下可被小肠吸收，但这些化合物在被肠道菌群吸收之前，也可被水解成更小的代谢物。
图4：肠道菌群对膳食(多)酚的主要转化反应
(聚)酚及其衍生代谢物在AHR调节中的作用。
一些膳食(多)酚已被确定为AHR配体，或激动剂和/或拮抗剂。它们在AHR调节中的作用可以导致几种结果，如图5所示，影响细胞命运、增殖和分化、异生物代谢和炎症过程等;如其他AHR配体所述，它与宿主、细胞、组织类型和环境相关。尽管许多研究揭示了膳食(多)酚调节AHR的潜力，但由于它们在肠道内的广泛代谢和快速消除，因此它们在器官水平上并不相关。尽管如此，这些研究很好地表明了(聚)酚作为AHR调节先导化合物的潜力。然而，不仅(多)酚及其代谢物会影响肠道中的AHR，其他化合物，如外源生物(食品污染物、污染物或药物)也会影响这一通路。一些可以调节AhR的外源性物质的例子包括二恶英、多氯联苯(PCBs)和某些农药。关于外源生物，研究人员对其中一些外源生物影响肠道健康的能力，以及它们如何影响药物代谢、疗效和毒性进行了研究，其中与微生物群的作用特别相关。
已经对一些花青素和花青素在AHR-CYP1A信号通路中的作用进行了研究。花青素天葵苷被发现是一种AHR激动剂，并诱导人肝细胞癌细胞和人结肠腺癌细胞Cyp1a1的表达。在21种不同的花青素中，只有天葵苷-3-O-芦丁苷和花青素-3,5-O-二葡萄糖苷能以剂量依赖的方式激活肝癌和肠癌细胞中的AHR。这两种花青素诱导这些细胞中Cyp1a1 mRNA的表达，但不诱导蛋白的表达，并且在原代培养的人肝细胞中没有诱导Cyp1a1 mRNA或蛋白的表达。
图5：(聚)酚代谢物调节AHR的结果
结论和展望：
肠道酚类代谢产物在预防和/或治疗肠道炎症方面具有很大的潜力。肠道酚类代谢物是否可以调节AHR及其在整个肠道的具体效应，是解决IBD等严重临床问题的一个未满足需求的领域。因此，这是一个知识尚处于初级阶段的话题，由于其对处理这些病理的巨大影响，应该引起科学界的极大兴趣。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172300023X?via%3Dihub
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