上海交通大学殷善开/史海波等团队合作发现胆红素加剧缺血性脑损伤的潜在机理

脑卒中预后与血清胆红素升高呈负相关，但胆红素如何影响预后仍是一个谜。

2023年3月14日，上海交通大学殷善开、史海波及多伦多大学Wang Lu-Yang共同通讯在Neuron（IF=18）在线发表题为“Bilirubin gates the TRPM2 channel as a direct agonist to exacerbate ischemic brain damage”的研究论文，该研究表明胆红素作为直接激动剂阻断TRPM2通道，加剧缺血性脑损伤。该研究报告住院患者中风后胆红素水平与梗死体积成比例，而不是中风前。在小鼠模型中，胆红素增加神经元兴奋性和缺血性梗死，而缺血性损伤诱导内源性胆红素的释放，所有这些都通过敲除TRPM2通道或其拮抗剂A23而减弱。

独立于典型的TRPM2细胞内激动剂，胆红素及其代谢衍生物阻断通道开放，而A23通过与同一腔结合来拮抗。敲入胆红素结合点突变TRPM2-D1066A，可有效拮抗小鼠缺血性神经毒性。这些发现提示了脑卒中损伤的恶性循环，其中初始的缺血性损伤触发损伤细胞释放内源性胆红素，其可能作为体积神经递质激活TRPM2通道，加重Ca2+依赖性脑损伤。

中风是全球成人死亡和残疾的主要原因之一。中风可分为缺血性中风和出血性中风，其中缺血性中风最为常见，约占脑梗死的80%。在中风期间，脑缺血导致谷氨酸的大量释放，激活NMDARs，并通过这些亲离子通道诱导Ca2+内流，使神经元过载并破坏其Ca2+稳态。NMDARs下游Ca2+依赖的细胞死亡信号激活引发了大量协同作用诱导神经元死亡的级联反应。这可能会激活其他非选择性阳离子通道。尽管在缺血性损伤方面开展了大量工作，但在临床前研究中具有显著疗效的药物很少成功地发展到被批准用于中风患者的治疗阶段，这使得确定中风机制和有效治疗缺血性中风的潜在新靶点的迫切需求合理化。

卒中似乎与胆红素升高有关，胆红素是哺乳动物血红素分解代谢的终产物。胆红素水平通常较低，但当浓度超过一定水平时，可以目视观察到高胆红素血症 （HB） 或黄疸，此时可将其视为疾病状态。未结合胆红素(UCB)是亲脂性的，易于在脑和外周之间交换，特别是当缺血性中风血脑屏障(BBB)的完整性受损时。UCB可破坏细胞内Ca2+稳态，通过内质网(ER)氧化应激引起神经元损伤，引发炎症反应和细胞凋亡。相反，抗炎治疗可以提高HB动物模型的存活率和减少神经退行性变。有趣的是，急性缺血性脑卒中患者胆红素水平升高，并与脑卒中的严重程度相关。然而，目前还不清楚这种胆红素水平的升高是中风的原因还是后果。

机理模式图（图源自Neuron ）

尽管存在所有与HB相关的病理变化，但胆红素诱导的神经毒性的具体靶点和机制尚不清楚。研究人员在各种神经元方面的大量工作都趋同于胆红素诱导的过度兴奋和Ca2+过载是神经元损伤的主要原因。尽管许多离子通道被胆红素调节以影响神经元兴奋性和Ca2+水平，但胆红素是否能直接从细胞外空间打开Ca2+可渗透离子通道并启动Ca2+依赖的信号级联，从而导致最终的神经元损伤和死亡，目前尚不清楚。

总之，该研究表明，胆红素通过跨膜域的特定结合腔直接结合并激活TRPM2通道，该腔可被竞争性阻断剂(如A23)靶向。胆红素作为TRPM2通道的第一个信使，通过直接驱动Ca2+内流通过这些通道来提高神经元的兴奋性和激活Ca2+依赖的细胞死亡通路，从而触发并加剧与脑缺血相关的神经毒性。该研究发现为开发针对TRPM2通道中胆红素结合袋的新策略提供了机制见解和原则证明，以缓解和预防患者中风和黄疸相关的脑损伤。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00126-5

转自：“iNature”微信公众号

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