中国科学技术大学佘继/张凯铭发现SVCT1转运蛋白识别和转运维生素C的机理

维生素C (L-抗坏血酸)是人体健康所必需的营养素，长期以来人们都知道缺乏维生素C会导致坏血病。钠依赖性维生素C转运蛋白(SVCT)在哺乳动物中负责维生素C的摄取和组织分布。

2023年3月13日，中国科学技术大学佘继及张凯铭共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Structural basis of vitamin C recognition and transport by mammalian SVCT1 transporter”的研究论文，该研究展示了小鼠SVCT1在载脂蛋白和底物结合状态下的冷冻电镜结构。小鼠SVCT1形成一个同型二聚体，每个原聚体包含一个核心结构域和一个门结构域。核心结构域和门结构域之间紧密排列的胞外界面使载脂蛋白和底物结合结构的蛋白质稳定在向内开放的构象中。

维生素C结合在每个亚基的核心区域，两个潜在的钠离子在结合位点附近被识别出来。钠离子与维生素C的协同作用解释了它们的耦合运输。SVCT可能通过“升降机”机制结合局部结构布置来输送基板。综上所述，该研究结果揭示了SVCT识别维生素C的分子机制，为进一步研究SVCT底物转运机制奠定了基础。

维生素C对人体健康至关重要，并参与许多生理过程，包括胶原蛋白羟基化、氢原子合成、DNA和组蛋白的去甲基化、诱导因子羟基化介导的氧感知、清除自由基和免疫调节。在这些过程中，维生素C作为酶辅助因子或抗氧化剂。例如，维生素C是脯氨酸和赖氨酸羟化酶的辅助因子，它们使胶原蛋白羟化，而维生素C效率低下会导致胶原蛋白不稳定和坏血病，后者的特征是肌肉无力、牙齿脱落和伤口愈合受损。

人类不能从头合成抗坏血酸，需要从饮食中吸收外源性维生素C，这是由于编码古洛糖酸- γ -内酯氧化酶的基因失活突变所致，该氧化酶催化葡萄糖合成抗坏血酸。因此，体内需要膜转运蛋白来吸收维生素C。葡萄糖转运蛋白(GLUTs)，通过促进扩散来吸收脱氢抗坏血酸，SVCT以高底物特异性介导l -抗坏血酸的主动摄取。三种不同的异构体，SVCT 1-3，由SLC23A 1-3编码，已经在人类SVCT家族中被鉴定出来。SVCT1和SVCT2是共转运钠和维生素C的共转运体。SVCT1主要在肠、肾等上皮组织中表达，在维持维生素C的全身稳态中起着关键作用。相比之下，广泛表达的SVCT2将维生素C分布到各种组织。SVCT3不运输维生素C，其功能尚不清楚。

MmSVCT1的转运机制（图源自Nature Communications ）

SVCTs属于核碱基抗坏血酸转运体(NAT)家族，其成员运输多种生理底物，NAT蛋白的底物特异性和转运被认为与一个具有保守序列的特征基序[Q/E/P]-N-X-GX4-T-[R/K/G] (X表示非特异性氨基酸)有关。之前对细菌尿嘧啶转运体UraA和真菌黄嘌呤转运体UapA的结构研究为碱基识别和转运提供了重要的见解。然而，哺乳动物的SVCTs特异性地催化钠依赖性维生素C的运输。

该研究展示了小鼠SVCT1在载脂蛋白和底物结合状态下的冷冻电镜结构。小鼠SVCT1形成一个同型二聚体，每个原聚体包含一个核心结构域和一个门结构域。核心结构域和门结构域之间紧密排列的胞外界面使载脂蛋白和底物结合结构的蛋白质稳定在向内开放的构象中。维生素C结合在每个亚基的核心区域，两个潜在的钠离子在结合位点附近被识别出来。钠离子与维生素C的协同作用解释了它们的耦合运输。SVCT可能通过“升降机”机制结合局部结构布置来输送基板。综上所述，该研究结果揭示了SVCT识别维生素C的分子机制，为进一步研究SVCT底物转运机制奠定了基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37037-3

转自：“iNature”微信公众号

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