JCTH | 基于氨基酰tRNA合成酶的风险模型在肝细胞癌预后中的作用及机制探讨

文章导读

氨基酰tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases，ARS）是一组识别并催化特异性氨基酸连接至同源tRNA的蛋白酶。研究表明ARS除参与蛋白合成外，还涉及转录调控、信号转导、血管生成等生物学过程，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。

目前，已发现多种ARS可通过非催化相关的特殊结构域等方式参与肿瘤发生发展，与肿瘤不良预后密切相关。本研究聚焦于ARS与肝细胞癌（以下简称肝癌）预后的关联，利用TCGA-LIHC队列构建了风险预测模型，并探索了ARS影响肝癌预后的潜在机制。

首先，我们运用单因素COX回归，LASSO回归以及多因素COX回归分析，从38个ARS中筛选出了与不良预后密切相关的DARS2，YARS1与CARS2，构建模型并验证（图1）。

图1 基于ARS的风险模型构建

成功构建模型后，计算TCGA-LIHC队列中各位患者的风险评分，并根据评分高低将患者分为高风险组与低风险组，比较两组患者突变基因频率与种类，发现TP53突变频率在高风险组增加，提示ARS表达量的改变与抑癌基因突变相关（图2）。

图2 低风险组和高风险组基因突变瀑布图

针对高风险组与低风险组，我们进行了差异分析，并在筛选出的1590个差异基因的基础上进行了通路富集分析。富集分析的结果提示ARS的异常表达可能会影响细胞周期、药物代谢和免疫激活等相关通路（图3）。

图3 差异基因通路富集分析

在此基础上，我们对比了高风险组与低风险组肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况，发现低风险组中免疫抑制相关细胞浸润水平低于高风险组，且风险评分与抗肿瘤相关免疫细胞的浸润水平呈负相关。介导肿瘤细胞逃避免疫检查的免疫检查点在高风险组的表达水平高于低风险组，且低风险组的肿瘤突变负荷低于高风险组（图4）。以上结果提示ARS可能会抑制肝癌患者的抗肿瘤免疫，风险评分较高的患者可能从免疫治疗中获益。

图4 高低风险组中免疫细胞浸润及免疫检查点表达水平

结论展望

基于ARS构建的风险评估模型能较好预测肝癌患者预后，在一定程度上可反映TP53突变频率和肿瘤微环境免疫抑制状态。

本文“Aminoacyl-tRNA Synthetase-based Prognosis Model and Exploration of Potential Mechanisms in Hepatocellular Carcinoma”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2022.00301

投稿：2022年6月21日；修回：2022年8月23日；接受：2022年11月1日；上线：2023年1月17日

作者简介

通讯作者

王立夫

教授，主任医师，博士生导师，中华医学会上海消化疾病专委会委员，中国中西医结合学会全国消化系疾病分会常委，上海市医师协会消化内科医师分会副会长。主要从事消化系统肿瘤基础与临床相关研究。

第一作者

王琪

主治医师，博士。主要从事消化系统肿瘤基础与临床相关研究。

转自：“华誉学术”微信公众号

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