Cancer Res | 天津医科大学张晓东团队揭示HBx诱导的HSPA8刺激HBV复制并抑制铁死亡，支持肝癌进展

乙型肝炎病毒( HBV )感染是肝癌发生的主要驱动因素。铁死亡是一种铁介导的细胞死亡，可以抑制肝脏转化。既往的研究已经将HBV与铁死亡联系在肝纤维化和急性肝衰竭中。然而，铁死亡是否参与HBV介导的肝癌目前知之甚少。

2023年3月9日，天津医科张晓东、陆伟、张宁宁及Yang Guang共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“HBx-Induced HSPA8 Stimulates HBV Replication and Suppresses Ferroptosis to Support Liver Cancer Progression”的研究论文，该研究发现热休克蛋白家族A成员8 ( heat shock protein family A member 8，HSPA8 )是肝癌中调节HBV复制和铁死亡的关键宿主因子。乙型肝炎病毒X蛋白( HBx )通过共激活细胞中的转录因子热休克因子1 ( HSF1 )上调HSPA8。

HSPA8通过招募乙肝病毒核心蛋白( HBc )到HBV共价闭合环状DNA ( ccc DNA )微小染色体上，形成正反馈环，增强HBV复制。此外，HSPA8通过上调SLC7A11 / GPX4的表达，减少erastin介导的ROS和细胞内Fe2+的积累，从而抑制肝癌细胞的铁死亡。抑制HSPA8降低HBV阳性肝肿瘤的生长，增加erastin的敏感性。综上所述，HBx升高的HSPA8在肝癌中同时调控HBV复制和铁死亡。靶向HSPA8可能是控制HBV和肝癌发生的一种有前景的策略。

乙型肝炎病毒( HBV )感染是最常见的公共卫生问题之一，并导致肝细胞癌( HCC )的发生。HBV相关蛋白，如HBV核心蛋白( HBc )和HBV X蛋白( HBx )，通过调节共价闭合环状DNA ( cccDNA )在HBV复制中发挥重要作用。重要的是，HBx通过共激活转录因子在HCC的发生发展中发挥重要作用。HBx上调的雄性特异性致死因子2 ( MSL2 )能够调节HBV的复制从而促进肝癌的发生。HBx通过miR - 18b抑制核仁纺锤体相关蛋白1 ( NUSAP1 ) mRNA的靶向性促进肝癌的发生。此外，该团队发现组蛋白乙酰转移酶1 ( HAT1 )能够通过与HBc相互作用结合到ccc DNA微染色体上，导致HBV的复制。然而，在宿主-病毒相互作用中参与调节HBV复制和肝癌发生的关键宿主因子知之甚少。

热休克蛋白家族A成员8 ( heat shock protein family A member 8，HSPA8 )是HSP70家族中的一员，具有多种重要的生物学功能。已有研究报道，HSPA8参与病毒生命周期的调控，包括病毒进入、病毒胞内运输和解聚以及病毒基因组复制。此外，热休克因子1 ( heat shock factor 1，HSF1 )是HSP表达的主要调节因子，可上调HSPA8的表达。目前，HBx / HBc / ccc DNA与HSPA8的关系尚未见报道。

铁死亡是一种程序性细胞死亡形式，参与癌症发展、免疫、衰老和多种病理过程。铁死亡的特征是积累活性氧( reactive oxygen species，ROS )和脂质过氧化产物至致死水平，可由小分子erastin诱导。硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4 ( GPX4 )是铁死亡的中心调节因子，将有毒的磷脂氢过氧化物还原成无毒的磷脂醇，并通过两分子GSH作为电子供体的转换，将氧化的GSH ( GSSG )作为副产物。

HBx通过共激活转录因子HSF1上调HSPA8的机制模型（图源自Cancer Research ）

作为Xc -系统的一员，催化亚基溶质载体家族7成员11 ( SLC7A11 )促进胱氨酸和谷氨酸跨质膜交换，这一事件与铁死亡的进展密切相关。许多研究报道了铁死亡在HCC发生发展中的重要作用。热休克蛋白家族A成员5 ( heat shock protein family A member 5，HSPA5 )在肿瘤细胞中负调控铁死亡。有研究报道，HBx通过抑制铁死亡引发肝纤维化。相反，HBx通过EZH2介导的SLC7A11抑制促进急性肝衰竭中的铁死亡。然而，HBx和/或HSPA8对HCC中铁死亡的影响尚未确定。

该研究证实了HBV与宿主相互作用中HBV复制和肝癌铁死亡的潜在机制。值得注意的是，在肝癌中，HSPA8作为重要的宿主因子调控HBV共价闭合环状DNA的转录和铁死亡。HBx / HSF1 / HSPA8 / HBc / cccDNA / HBV / HBx反馈环路通过驱动HSPA8介导的肝癌细胞SLC7A11 / GPX4表达升高，抑制铁死亡，导致肝癌的体内外生长。总之，该发现为HBx在肝癌发生过程中通过HSPA8调节铁死亡的机制提供了新的见解。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3169

转自：“iNature”微信公众号

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