Adv Mater | 北京师范大学杨清正/牛丽亚制备超小纳米光敏剂实现肿瘤靶向的光动力治疗和肾脏代谢清除

在肿瘤中迅速富集以精确治疗和有效清除以减少副作用的时间尺度控制是光敏剂设计面临的挑战之一。

2023年3月2日，北京师范大学杨清正及牛丽亚共同通讯在Advanced Materials （IF=32）在线发表题为“Ultra-small Nano-assemblies as Tumor-targeted and Renal Clearable Theranostic Agent for Photodynamic Therapy”的研究论文，该研究报道了一种超小纳米光敏剂1a，其具有优异的肿瘤特异性富集和肾脏清除性能，由带有三个TEG臂和两个吡啶鎓基团的化合物1在水中自组装形成的。

带有中性TEG涂层的正电荷表面使1a能够有效地靶向肿瘤，尾部静脉注射后信号-背景比高达11.5。平均直径为5.6纳米的超小尺寸1a使其通过肾脏快速清除。与有机溶液中的化合物1相比，1a自组装后的ROS生成速率增强了18.2倍。纳米光敏剂1a在荷瘤小鼠模型上表现出优异的光动力治疗功效，该研究为设计具有肾清除和肿瘤靶向能力的光敏剂提供了一种应用参考。

光动力疗法（PDT）由于其高度的时空选择性和无创性，已成为临床上治疗多种癌症的有效方法。光敏剂在光照射下产生活性氧（ROS），是促使PDT产生不可逆细胞毒性的重要因素。因此，目前的研究主要集中在提高光敏剂的ROS产生能力上，却忽视了代谢和清除途径这一重要的药物代谢动力学特性。临床上可获得的第一代光敏剂（即Photofrin）肝胆代谢清除缓慢，在生理环境（如皮肤、眼睛）中滞留时间较长，致使治疗后4-6周内仍产生皮肤光敏性。第二代和第三代小分子光敏剂进行了化学和物理参数（如亲脂性、荷质比）的优化，可以迅速从体内消除，皮肤光敏窗口（< 2周） 较短。然而，由于血液消除速度较快且具有高血管渗透性，肿瘤靶向和滞留能力较弱仍限制了其临床应用效果。

纳米光敏剂在控制药物代谢动力学和药物组织分布特征方面的发展前景广阔，有效克服了当前光敏剂的局限性。通常，将光敏剂工程化为纳米结构会产生超过20 nm的大尺寸。20-150 nm尺寸范围内的纳米光敏剂由于其渗透和保留（EPR）效应增强，有望成为肿瘤靶向药物递送的理想载体。然而，大于10 nm的纳米结构极易被单核巨噬细胞系统摄取，使得光敏剂在肝脏和脾脏中非特异性积累，清除速度缓慢且效率低下，因而具有长期毒性。作为一种理想的替代方案，肾脏可清除纳米制剂能够通过肾脏转运，最终以其原始形式通过输尿管排泄到膀胱中。该过程代谢最低且清除迅速，因此可将光敏剂的毒性和副作用降至最低。

为实现肾脏清除，光敏剂的整体大小必须小于肾脏过滤的阈值（~6 nm）才能通过肾小球毛细血管壁。然而，因为光敏剂的平面高疏水性结构，分子间相互作用强，容易形成大的纳米聚集体，基于自组装的超小纳米光敏剂几乎没有报道。除需考虑纳米粒径外，其表面还必须能够抵抗蛋白质污染，以避免被单核巨噬细胞系统摄取，这进一步阻碍了肾可清除纳米光敏剂的设计和制备。此外，即使满足了肾清除条件，滞留时间同步减少也会导致纳米光敏剂在肿瘤部位的聚集效果较差。因此，在肿瘤中迅速富集以增强治疗效果和有效清除以减少副作用的肾清除时间尺度控制，仍面临一定挑战。迄今为止，兼具肿瘤靶向性和肾脏可清除性的光敏剂鲜有报道。

传统光敏剂应用困境及1a作为多功能光敏剂示意图（摘自Advanced Materials ）

该研究报道了一种超小尺寸的纳米光敏剂，其具有优异的肿瘤特异性聚集和肾脏清除能力。该纳米光敏剂具有三个亲水性TEG臂和两个阳离子吡啶鎓基团的化合物1自组装成平均直径为5.6 nm的超小组件（1a）。这种作为光敏剂的纳米组件具有以下优势：1）其超小尺寸能够通过尿液排泄从体内清除，同时减少非特异性累积；2）其亲水性TEG涂层和正电荷表面分别赋予纳米组件血液循环延长和正电荷介导的肿瘤靶向能力，促使其在肿瘤中优先累积，在病理/正常组织中的分布比高达11.5；3）通过能量转移（II型）和电子转移（I型）光反应，1a的ROS产生效率增强了18.2倍。应用于小鼠模型的肿瘤治疗时，1a表现出明显的实体瘤抑制。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202209789

转自：“iNature”微信公众号

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