NAR | 厦门大学曹彬/扬州大学孙名安揭示内源性逆转录病毒衍生增强子赋予人类滋养层合体化的转录调控

内源性逆转录病毒(Endogenous retrovirus, ERVs)被认为是哺乳动物胎盘进化的驱动力，但其在胎盘发育中的作用及其调控机制尚不明确。胎盘发育的一个关键过程是与母体血液直接接触的多核合胞滋养细胞(STBs)的形成，通过它构成母胎界面，这对妊娠期间的营养分配、激素产生和免疫调节至关重要。

2023年3月2日，厦门大学曹彬及扬州大学孙名安共同通讯在Nucleic Acids Research 上在线发表题为“Endogenous retrovirus-derived enhancers confer the transcriptional regulation of human trophoblast syncytialization”的研究论文，该研究首先确定了双占据H3K27ac和H3K9me3的二价ERV衍生增强子在人类滋养层干细胞(hTSCs)中的动态格局。进一步实验证明，与hTSCs相比，重叠多个ERV家族的增强子在STBs中往往表现出H3K27ac的增加和H3K9me3的减少。

特别是来自similiformes特异性MER50转座子的二价增强子与一组对STB形成很重要的基因有关。重要的是，缺失几个STB基因附近的MER50元件，包括MFSD2A和TNFAIP2，显著降低了它们在合胞体形成受损时的表达。总之，该研究证实了ERV衍生的增强子，特别是MER50，参与了人类滋养层合体化转录网络的微调，这揭示了一种新的ERV介导的胎盘发育调控机制。

胎盘是一个重要的器官，它通过提供大量的氧气和营养资源，促进激素的产生和免疫功能，同时维持顺利妊娠，支持胎儿发育。绒毛膜绒毛是人类胎盘的基本结构和功能单位，主要由内层的单核细胞滋养层(CTB)和最外层的多核合胞滋养层(STB)组成。增生性CTBs通过细胞-细胞融合产生STBs，从而实现正常的胎盘功能和胎儿发育，而异常的胎盘合胞体形成与妊娠并发症有关，包括先兆子痫、复发性妊娠丢失和胎儿生长受限。尽管越来越多的证据表明，激素、细胞因子和转录因子在滋养层细胞融合过程中是必不可少的，但潜在的遗传和表观遗传机制以及调节滋养层合体化的相关调控网络仍然难以捉摸。

内源性逆转录病毒(ERVs)属于转座因子(TEs)，被认为是哺乳动物胎盘进化的驱动力。最引人注目的例子之一是胎盘中多核体基因的共选择。合胞素来源于内源性逆转录病毒元件，在古老的逆转录病毒中编码包膜蛋白，以帮助病毒粒子-细胞膜融合，并进化为真正的融合蛋白，促进滋养层细胞-细胞融合。值得注意的是，Syna和Synb敲除小鼠分别表现出ST-I和ST-II层的形成缺陷，提示Syncytins通过调节滋养层合体化来保持胎盘屏障结构和功能完整性的重要性。此外，Syncytins在不同哺乳动物物种中的出现似乎影响了胎盘的形态、滋养层的侵袭性和胎盘的细胞组成，从而解释了胎盘的进化多样化。

ERV衍生增强子在人滋养层中具有H3K9me3/H3K27ac二价组蛋白修饰的特征（图源自Nucleic Acids Research ）

除了直接的细胞功能，ERVs还提供细胞和环境特异性的转录调节机制，如启动子和增强子，剪接和终止位点，以及调控非编码RNA。由于ERVs的重复性和穿插性，ERVs的存在极大推动了基因组重建，并在哺乳动物进化过程中形成了宿主基因调控网络。值得注意的是，ERVs容易受到大量的表观遗传调控，吸引各种表观遗传修饰子，如H3K27ac和H3K4me3，从而影响邻近基因的表达。

越来越多的证据证明了ERVs在早期胚胎发生、分化细胞和组织以及种系形成中的顺式调节活性，其中最近的进展突出了ERVs在胚胎外组织中的生理意义。例如，一种类人猿灵长类动物特异性ERV衍生增强子THE1B控制CRH的胎盘表达，并改变妊娠长度和出生时间。Sun等人最近进行了一项表观基因组调查，以确定一组来自ERVs的假定的谱系特异性胎盘增强子，但它们对胎盘中细胞特异性转录调节的贡献被低估了。此外，ERV元件如何重新连接对滋养层细胞谱系发育至关重要的转录网络仍未确定。

该研究分析了人类滋养层干细胞(hTSC)和hTSC衍生的STB的表观基因组和转录组特征，以研究ERVs在滋养层合体化过程中的潜在调控作用。研究人员揭示了H3K27ac/H3K9me3二价增强子在hTSCs中富集的ERVs的流行，它在STB分化时转变为活性状态。值得注意的是，MER50 ERVs作为功能增强子驱动相邻STB基因的表达。进一步实验发现，通过CRISPR删除所选MER50元件，某些STB基因的下调可能会阻碍合胞体的形成。此外，该研究还发现了滋养层合体化的新调控因子，如TNFAIP2和RAI14，它们的表达和功能受到MER50增强子的显著影响。总之，该研究证实了RV增强子除了编码融合基因的既定功能外，还参与了对滋养层融合的转录程序的微调。

厦门大学医学院博士研究生于淼、厦门大学公共卫生学院分子疫苗与分子诊断学国家重点实验室胡晓倩为该文章共同第一作者；厦门大学医学院曹彬教授、扬州大学动物医学院比较医学研究所孙名安教授为该文章的共同通讯作者。

参考信息：

https://doi.org/10.1093/nar/gkad109

转自：“iNature”微信公众号

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