IF=38！搞清楚了，暨南大学李晓江等团队合作发现CHD8突变增加神经胶质发生，扩大非人灵长类动物的大脑尺寸

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育疾病，会影响社会互动和行为。编码染色体解旋酶DNA结合蛋白8 (CHD8)的基因突变通过单倍功能不全机制导致自闭症症状和大头畸形。然而，对小动物模型的研究表明，CHD8缺陷介导的自闭症症状和大头颅畸形的机制不一致。

2023年3月7日，暨南大学李晓江及中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“CHD8 mutations increase gliogenesis to enlarge brain size in the nonhuman primate”的研究论文，该研究表明CHD8突变增加神经胶质发生（gliogenesis），扩大非人灵长类动物的大脑尺寸。

另外，2023年2月16日，暨南大学李世华、李晓江及中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=29）在线发表题为“Cas9-mediated replacement of expanded CAG repeats in a pig model of Huntington’s disease”的研究论文，该研究揭示了Cas9介导的扩增 CAG 重复序列在猪亨廷顿舞蹈病模型中的替代作用。该研究展示了用正常CAG重复替换突变HTT等位基因中扩增的CAG重复的可行性，在基因工程猪中模拟HD患者中所见的选择性变化。通过颅内或静脉注射编码Cas9的腺相关病毒、靶向HTT基因的单导RNA和含有正常CAG重复序列的供体DNA，可导致动物体内HTT的缺失，并显著降低突变HTT的异常表达和神经毒性以及神经症状。总之，该研究结果支持了病毒传递的Cas9基因疗法用于遗传性神经退行性疾病治疗的进一步转化发展（点击阅读）。

自闭症谱系障碍(ASD)包括一组影响社会互动和交流并表现出重复行为的神经发育状况。CHD8的基因，一种ATP依赖的染色质重塑因子，调节基因转录，已被描述为自闭症易感性/智力障碍基因，因为CHD8的突变被发现与ASD密切相关。CHD8突变杂合的个体表现出各种临床特征，包括自闭症行为、大头畸形和面部畸形。

由于在ASD患者中发现了CHD8基因的杂合突变，因此CHD8基因的单倍功能不全被认为是CHD8相关ASD的发病机制。为了支持这一理论，携带杂合Chd8突变的小鼠表现出自闭症样表型和大脑瘤，而纯合Chd8突变导致胚胎死亡。然而，小鼠模型的行为表型是异质性的，差异很大。此外，CHD8缺陷介导的头大畸形的机制仍存在争议。尽管报道神经发生增加是脑容量增加的潜在机制，也发现神经发生减少或未更改在患有Chd8缺乏症的小鼠或小鼠神经祖细胞中。此外，在携带CHD8突变的雌性小鼠而非雄性小鼠中观察到脑容量的增加。到目前为止，CHD8在胶质瘤发生中的潜在作用仍未被探索。由于缺乏CHD8突变患者大脑的病理研究，在CHD8突变患者中，没有组织学证据表明异常神经元发育与大头颅畸形和临床表型的相关性。

CHD8突变体成年猴M3的大头畸形和白质增大（图源自Cell Discovery ）

最近对非人灵长类动物大脑疾病模型的研究表明，啮齿动物和灵长类动物模型之间的大脑病理变化存在实质性差异。例如，SHANK3或PINK1基因的丢失会导致猴子大脑中显著的神经元损失，这一现象尚未在SHANK3或PINK1敲除小鼠中发现。啮齿动物表现出哺乳动物大脑发育和形成的许多关键特征，其特征是最初的神经发生，随后是胶质细胞的顺序产生。然而，在啮齿动物和灵长类动物之间，大脑扩张的增殖细胞的时间和来源有很大的不同。一个明显的区别是啮齿动物的大脑没有脑皮层表面的旋回或折叠，而这种结构在大型哺乳动物和灵长类动物的大脑中很少见。人们发现胶质瘤发生与灵长类动物大脑的增大和旋转有关，但这一有趣的发现仍有待遗传证据的证实。因此，建立CHD8突变的非人灵长类动物模型来研究CHD8突变如何影响灵长类动物大脑的发育是非常重要的。

研究人员使用非人灵长类动物作为模型系统，发现在食蟹猴胚胎中CRISPR/ cas9介导的CHD8突变导致胶质细胞发生增加，从而导致食蟹猴的巨头畸形。在神经胶质瘤发生之前，破坏胎猴大脑中的CHD8会增加新生猴的神经胶质细胞数量。此外，通过CRISPR/Cas9在新生猴子的器官型猴脑切片中敲除CHD8也增强了神经胶质细胞的增殖。该研究结果表明，胶质瘤发生对灵长类动物的大脑大小至关重要，异常的胶质瘤发生可能导致ASD。CHD8突变猴表现出胶质发生增加和巨大头畸形的发现强调了研究异常胶质发生在ASD中的作用的重要性。这些发现对于纠正异常胶质瘤发生，从而获得更有效的ASD治疗也具有治疗意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00525-3

转自：“iNature”微信公众号

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