STTT | 四川大学王自强/韩俊宏发现结直肠癌来源的细胞外囊泡诱导肝脏转移前免疫抑制生态位形成，促进肿瘤早期肝转移

迄今为止，结直肠癌(CRC)衍生的细胞外囊泡(EVs)对肝脏转移前微环境(PMN)的影响仍不完全清楚。

2023年3月6日，四川大学王自强及韩俊宏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Colorectal cancer-derived extracellular vesicles induce liver premetastatic immunosuppressive niche formation to promote tumor early liver metastasis”的研究论文，该研究表明结直肠癌来源的细胞外囊泡诱导肝脏转移前免疫抑制生态位形成，促进肿瘤早期肝转移。

在之前的研究中已证实了CRC衍生EVs有助于肿瘤早期肝转移，因此作者推测EVs诱导肝脏PMN转化为免疫抑制微环境。越来越多的证据证实，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是病理条件下免疫反应的主要调节因子，也是肿瘤进展的关键因素。在分析了EVs培养前后肝脏PMN中MDSCs的演变情况。结果发现EVs培养显著增加了肝脏PMN中的CD11b+Gr1+细胞。

过往研究中，MDSCs通过抑制T细胞功能促进肿瘤免疫逃逸。然而，募集的MDSCs诱导肝脏PMN进入免疫抑制状态的机制仍有待阐明。作为先天免疫系统的重要细胞组成部分，自然杀伤细胞(NK)在肿瘤免疫逃逸的早期监测和远处转移的调控中起着至关重要的作用。作者的异种移植物试验表明，肿瘤细胞逃避了免疫系统的监视，这表明NK细胞在EVs培养后细胞毒性降低。此外，进一步证实，NK细胞中主要的功能激活受体NKG2D的表达在EVs培养后显著降低，尽管NK细胞的数量没有变化。总的来说，作者的研究结果表明，CRC衍生的EVs通过募集MDSCs诱导肝脏免疫抑制PMN的形成，并损害NK细胞的细胞毒性。此外，结果显示募集的MDSCs在肝脏免疫抑制PMN的形成中具有重要作用，并且MDSCs抑制了NK细胞的功能，导致免疫监测失败。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了进一步探索EVs如何启动肝脏PMN形成的顺序事件，作者研究了EVs在体内的分布。结果发现EVs主要积聚在肝脏中，并被肝星状细胞(HSCs)吸收。另外，EVs也可以被肝星状细胞吸收，触发肝星状细胞转化为CAFs，CAFs分泌纤维连接蛋白，重塑肝脏PMN。作者之前的研究表明，携带Tgf-β1的胃癌衍生EVs重塑腹膜前PMN并促进肿瘤腹膜转移。在这项研究中，作者还证实Tgf-β1是诱导HSC转化为CAF表型的EV的主要成分。体外共培养表明CAFs进一步增强了肿瘤迁移，并且Tgf-β1抑制剂消除了这种作用。

综上所述，携带Tgf-β1的CRC衍生的EVs激活肝星状细胞趋化因子信号通路，诱导肝星状细胞转化为CAFs表型。HSCs激活后，MDSCs进一步被募集到肝脏PMN中，通过下调NKG2D的表达来抑制NK细胞的细胞毒性。最后，CRC衍生的EVs重塑肝脏PMN并促进肿瘤肝转移。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01384-w

转自：“iNature”微信公众号

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