STTT | 四川大学胡以国团队发现慢性髓系白血病发病和进展的调控新机制

慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血。

2023年3月1日，四川大学胡以国团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“TSPAN32 suppresses chronic myeloid leukemia pathogenesis and progression by stabilizing PTEN”的研究论文，该研究表明TSPAN32通过稳定PTEN抑制慢性髓系白血病的发病和进展。该研究发现TSPAN32是Philadelphia (Ph+)白血病发病的关键节点因子。该研究发现TSPAN32的表达被BCR-ABL抑制，而伊马替尼治疗后TSPAN32异位表达抑制了Ph+细胞系的增殖。Tspan32过表达在小鼠模型中显著阻止BCR-ABL诱导的白血病进展，并损害白血病干细胞(LSCs)增殖。

在机制上，TSPAN32被证明与PTEN相互作用，增加其蛋白水平并导致PI3K-AKT信号活性降低。该研究还发现BCR-ABL通过抑制TAL1来抑制TSPAN32。TAL1异位表达显著增加TSPAN32 mRNA和蛋白水平，说明BCR-ABL通过降低TAL1表达来抑制TSPAN32转录。总的来说，该研究发现了一个由“BCR-ABL-TAL1-TSPAN32-PTEN-PI3K-AKT”组成的新信号轴。该研究的发现进一步补充了BCR-ABL在CML发病机制中转化潜力的已知机制。这种新的信号轴也为靶向PI3K-AKT治疗CML提供了一种潜在的手段。

CML是一种恶性血液病，其中约90%由BCR-ABL引起。BCR-ABL编码具有持续激酶活性的BCR-ABL癌蛋白，是启动Ph+白血病并推动其进展的核心因素。积累的证据表明，BCR-ABL对造血细胞的致癌转化依赖于其激酶和非激酶活性。BCR-ABL在其激酶活性激活后激活多种信号通路，包括PI3K-AKT, JAK/STAT, RAS/ RAF/MEK/ERK, MYC和WNT/CTNNB1。一些基因，如Alox5, Alox15, Scd1, Blk是CML干细胞(LSCs)存活所必需的，并被BCR-ABL激活，而不依赖于其激酶活性。

临床上，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在Ph+白血病的治疗中取得了很好的效果。然而，由于BCR-ABL突变相关的TKI耐药和其他未知原因，一些患者反应不佳或复发。CML爆发危象(BC)可随着疾病进展而发生。BC和Ph+ B-ALL均对TKI治疗反应不佳。值得注意的是，LSCs对TKIs不敏感(与成熟白血病细胞相比)，并有助于白血病细胞的持续补充和对疾病复发的反应。因此，完全消除LSCs可能为CML提供一种更优的治疗方法。

Ph+白血病中的“BCR-ABL-TAL1-TSPAN32-PTEN/PI3K-AKT”信号轴工作模型（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

以往对BCR-ABL信号通路的研究主要集中在细胞内分子，如非受体激酶、酶、转录因子和适配蛋白等，而对其相关膜蛋白的研究较少。越来越多的证据表明TSPAN蛋白与多种癌症特征相关，包括癌症转移、增殖、粘连、干性和化疗耐药性。例如，TSPAN29参与了急性髓系白血病(AML)的发病机制和耐药性。TSPAN28的缺失促进AML的化学敏感性并破坏白血病细胞骨髓归巢。TSPAN27通过促进分泌IL10的白血病细胞来增强AML生存。TSPAN30通过支持TGFB信号通路，作为维持造血干细胞(HSC)静止的必要基因。

总的来说，该研究在Ph+白血病中发现了一个新的信号轴“BCR-ABL-TAL1TSPAN32-PTEN-PI3K-AKT”。在疾病进展过程中，遗传或表观遗传失调可能导致TAL1或TSPAN32表达不足，导致TKI耐药或不良反应。因此，随着进一步的研究，靶向TSPAN32调节网络可能被用于促进CML治疗中的TKI反应。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01290-7

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！