Science Advances│国家纳米科学技术中心赵宇亮/王浩/哈尔滨医科大学徐万海开发双特异性糖肽抑制膀胱癌复发

高达75%的膀胱癌患者因术后肿瘤植入而复发。然而，临床使用的卡介苗（BCG）治疗未能抑制复发。

2023年3月1日，国家纳米科学技术中心赵宇亮、王浩及哈尔滨医科大学徐万海及共同通讯在Science Advances 发表题为“A bispecific glycopeptide spatiotemporally regulates tumor microenvironment for inhibiting bladder cancer recurrence”的研究论文，该研究报告了一种双特异性糖肽（bsGP），其同时靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上的CD206和肿瘤细胞上的CXCR4。

bsGP将前肿瘤M2样TAM重新极化为介导细胞毒性和T细胞募集的抗肿瘤M1样。同时，bsGP被MMP-2酶裂解形成纳米结构，长期抑制CXCR4下游信号传导，从而减少肿瘤转移，促进T细胞浸润。在原位膀胱肿瘤模型中，bsGP将术后复发率降低至22%。同时，临床用多西环素和BCG治疗复发率分别为89%和78%。机理研究表明，bsGP降低了基质微环境屏障，增加了空间上重定向的CD8 +T细胞到肿瘤细胞。研究人员希望双靶向CD206和CXCR4可能为抑制肿瘤转移和复发铺平道路。

目前，术后滴注化疗药物或卡介苗（BCG）已被证明可以通过破坏漂浮的肿瘤细胞来降低膀胱癌的复发率。然而，由于化学耐药性，术后复发率仍达到78%，并且免疫抑制肿瘤微环境（TME）诱导反应不佳。临床结果表明，既不单独抑制肿瘤细胞，也不单独调节肿瘤免疫抑制TME的策略在抑制术后肿瘤着床复发方面取得了令人满意的效果。膀胱癌的着床复发是由多种因素引起的，包括不同途径之间的冗余和协同效应，这限制了单靶治疗的效果。因此，努力解决这些问题已成为膀胱癌术后复发领域的主要主题之一。

肿瘤进展不仅取决于恶性细胞的特征，还取决于整个TME的行为。免疫细胞群是肿瘤进展的重要参与者，包括转移过程。目前，研究表明，在肿瘤形成的早期，巨噬细胞聚集在肿瘤细胞附近，促进上皮-间充质转化和肿瘤细胞的侵袭性，诱导一种有效的调节性T细胞(Treg)反应，保护肿瘤细胞免受适应性免疫。此外，前肿瘤相关巨噬细胞（M2样TAMs）的复极化为抗肿瘤表型（M1样）显着减少了数量并改变了Treg的表型，最终增强T细胞对肿瘤的募集。此外，T细胞浸润和循环进入肿瘤可能是免疫治疗的关键限制因素。然而，肿瘤细胞已经形成了阻碍T细胞浸润和进入肿瘤组织的物理屏障，以阻止抗癌免疫的活性。肿瘤包含复杂的趋化因子网络，控制肿瘤的许多基本特性。

CXCR4已被证明在各种类型的人类癌症中高表达,这对于侵袭性和转移性也是必不可少的。一种CXCR4拮抗剂在乳腺癌和胰腺癌中的应用已被证明可显著促进肿瘤凋亡，减少肿瘤转移，并选择性降低肿瘤内Treg。更多证据表明，抑制CXCL12 / CXCR4轴可增加肿瘤中的T细胞浸润，并对胰腺癌中的抗程序性死亡配体1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抗体治疗敏感。因此，CXCR4已成为癌症治疗的一个非常有前途的靶标，因为CXCR4的抑制不仅减少了细胞转移，而且减少了肿瘤纤维化，促进了T细胞浸润，并缓解了免疫抑制。

尽管已经开发了用于TAM靶向或CXCR4靶向治疗的药物抑制剂和单克隆抗体（mAb），但其治疗效果受到复杂TME的极大限制。此外，癌细胞与TAM或其他免疫细胞的相互作用非常复杂，这大大限制了阻断一个选定细胞活性的有效性。纳米技术的进步为改善药物负荷/药物释放参数，生物相容性和药物循环时间提供了宝贵的机会。在透射电子显微镜(TEM)中，开发有效靶向TAMs和CXCR4生物材料在时间和空间上调节多细胞相互作用仍存在一些挑战。

该研究设计并执行了一种双特异性糖肽（bsGP）（CD206×CXCR4），它同时靶向M2样TAM上的CD206受体和膀胱癌细胞上的CXCR4受体。在TME中，bsGP将肿瘤细胞周围的M2样TAM重新极化为M1表型，然后增加CD8+T细胞的募集，这些T细胞在空间上被重定向到肿瘤细胞，这是由于免疫抑制TME的重塑而产生的。在原位，bsGP被MMP-2切割以释放靶CXCR4残基，该残基自组装成纳米纤维（nano-GP），与膀胱癌细胞中的CXCR4特异性结合，以长期阻止CXCR4信号传导，通过减少肿瘤纤维化促进T细胞浸润。在原位膀胱肿瘤模型中，bsGP将术后复发率显着降低至22%，这是由于肿瘤浸润CD8+ T细胞在空间上被重定向到肿瘤细胞的频率增加。该研究利用创新的治疗概念（CD4×CXCR206）和解锁CD206和CXCR4靶标的精确时空控制功能，以有效抑制术后肿瘤植入复发。

bsGP抑制肿瘤复发的应用（图源自Science Advances ）

本研究的目标是开发一种抗CD206 / CXCR4 bsGP，进一步克服免疫抑制TME，并提高靶向CXCR4扩增肿瘤细胞的高效力的选择性，同时保留表达少量CXCR206的正常细胞。提高对CXCR4扩增细胞的选择性有望降低靶向脱肿瘤不良反应的风险，并提高抗CD206/ CXCR4 bsGP的治疗指数。该研究开发的bsGP（CD206×CXCR4）显示出优于多细胞时空组织的巨大优势，将为抑制肿瘤复发提供具有多种生物医学应用的有前景的治疗策略。‘

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq8225

转自：“iNature”微信公众号

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