Cell Res | 华南理工大学高平/钟秀颖/中国科学技术大学张华凤发现线粒体定位的cGAS抑制铁死亡促进癌症进展

环状GMP-AMP合成酶(cGAS)的一个公认的作用是识别细胞质DNA，最近进展也揭示了cGAS可能通过定位到细胞质以外的亚细胞区域而参与一些非感染性的环境。然而，cGAS在不同生物条件下的亚细胞定位和功能尚不清楚；特别是它在癌症进展中的作用仍然知之甚少。

2023年3月2日，华南理工大学高平、钟秀颖及中国科学技术大学张华凤共同通讯在Cell Research （IF=46）在线发表题为“Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression”的研究论文，该研究表明线粒体定位的cGAS抑制铁死亡来促进癌症进展。该研究发现cGAS定位于线粒体，并保护肝细胞癌细胞免受在体外和体内的铁死亡。

cGAS锚定在线粒体外膜，在那里它与动力相关蛋白1 (DRP1)结合，以促进其寡聚。在缺乏cGAS或DRP1寡聚的情况下，线粒体ROS积累和铁死亡增加，抑制肿瘤生长。总的来说，这种以前未被认识到的cGAS在协调线粒体功能和癌症进展中的作用表明，cGAS在线粒体中的相互作用可以作为新的癌症干预的潜在靶点。

cGAS最初被发现是一种双链DNA传感器，是先天免疫防御病原体的重要组成部分。在识别并与细胞质microbial DNA结合后，cGAS产生2' 3'-环GMP-AMP (cGAMP)，这是一种信使分子，可激活干扰素基因的蛋白质适配器刺激因子(STING)，从而触发先天免疫反应。最近的研究扩展了已知cGAS功能的范围，包括通过感知原生DNA在细胞衰老、亨廷顿病、癌症自身免疫性和炎症疾病中的作用。此外，新出现的证据表明，cGAS是癌症进展的一个关键因素，但其在不同癌症进展中的确切功能和机制尚不清楚。

癌细胞表现出基因组不稳定和染色体异常，通常导致形成细胞质染色质片段和微核。作为一种细胞质DNA传感器，cGAS通过检测肿瘤来源的DNA并激活STING通路，以细胞自主和非自主的方式启动抗肿瘤免疫。在癌细胞的缺氧、氧化应激和营养剥夺等应激状态下，染色质片段可能被包装到外泌体中，随后在宿主抗原提呈细胞中激活cGAS-STING信号，这对肿瘤浸润T细胞的募集和扩张至关重要。因此，一些癌细胞可以沉默cGAS或STING以逃避免疫监视。

机理模式图（图源自Cell Research ）

最近的工作揭示了cGAS在除细胞质外的亚细胞区室中的非典型功能。例如，核cGAS锚定在染色质上，抑制同源重组介导的DNA修复，以应对基因毒性应激诱导的DNA损伤。这些发现表明cGAS在癌症进展中的多种功能，表明cGAS是影响癌症发展的主要因素。众所周知，功能性线粒体通过提供能量和构建模块、控制氧化还原稳态、致癌信号和程序性细胞死亡来支持癌细胞。 cGAS已被证明检测从细胞质中受损线粒体泄漏的线粒体DNA，然而，cGAS与癌细胞线粒体之间的相互作用尚不清楚。

该研究结果表明，线粒体定位的cGAS通过促进DRP1寡聚抑制过度的ROS产生和铁死亡来促进癌症进展，这表明靶向线粒体cGAS可能是一种有效的治疗方法。这些发现扩大了人们对cGAS在癌症进展中的功能的理解，并提供了一个框架以指导未来针对其在线粒体中的相互作用的癌症治疗的发展。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1

转自：“iNature”微信公众号

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