Nat Cell Biol | 中南大学湘雅医院李学军教授团队在发表重要研究成果

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髓母细胞瘤是最常见的胚源性儿童脑肿瘤，它的转移会导致更高的致死率。研究发现，髓母细胞瘤细胞一般通过脑脊液和血液转移到脊髓和脑部的软脑膜，然而髓母细胞瘤细胞如何获得转移的能力还没有被详细透彻的研究。

2023年2月27日，中南大学湘雅医院神经外科李学军教授团队博士研究生邹涵以第一作者身份在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为“A neurodevelopmental epigenetic programme mediated by SMARCD3–DAB1–Reelin signalling is hijacked to promote medulloblastoma metastasis”的论文。该研究构建了一套在髓母细胞瘤的转移中被劫持的、在正常发育的小脑中的Purkinje细胞迁移中使用的体系，提出Dasatinib在髓母细胞瘤的临床使用中具有重要意义。

通常认为表观遗传特征对髓母细胞瘤具有重要影响，为了研究整体髓母细胞瘤的特征，作者选取预后最差的3型为代表，依据大量患者的bulk RNA-seq、单细胞RNA-seq、蛋白质组学和临床生存期与转移特征，筛选出SMARCD3是3型中唯一特异性高表达的表观遗传学相关基因。经实验证明，SMARCD3的RNA和蛋白表达水平与髓母细胞瘤患者是否发生肿瘤转移、异体移植小鼠肿瘤模型是否发生转移具有相关性和因果关系。对下游信号的深入研究揭示了SMARCD3通过表观遗传学调控DAB1-Reelin信号通路，这一信号通路不仅在Purkinje细胞的迁移中起作用，更是被髓母细胞瘤劫持使用了这一过程进行转移。对上游信号的进一步研究则发现SMARCD3的表达由EZH2和NFIX、顺式调控元件共同控制。这套系统由EZH2和NFIX、顺式调控元件共同控制表达的SMARCD3为中心，通过SMARCD3对DAB1-Reelin信号通路发挥作用。这一系统在发育中的Purkinje细胞中起到适时激活和沉默SMARCD3表达的作用，以此控制Purkinje细胞的正常迁移；而在髓母细胞瘤中，这一系统被劫持，同时也被过度激活，导致SMARCD3过表达，引起髓母细胞瘤的异常转移。在此基础上，作者提出可以抑制SMARCD3-Reelin-DAB1信号通路，以抑制髓母细胞瘤的转移。经过筛选能够抑制SMARCD3-Reelin-DAB1信号通路的药物，作者发现Dasatinib能够在较低剂量使用时显著抑制髓母细胞瘤的转移，对Dasatinib在髓母细胞瘤的临床使用中具有指导意义。

此研究通过CRISPR敲除基因、过表达基因、bulk RNA-seq、单细胞RNA-seq、蛋白质组学、ATAC-seq、CUT&RUN、ChIP-seq、HiC、单细胞ATAC-seq和免疫荧光染色等技术，对发育中的人类小脑、小鼠小脑、人类髓母细胞瘤、小鼠髓母细胞瘤和多个细胞系进行了详细透彻的相关性研究和因果关系研究。从而构建了一套在髓母细胞瘤的转移中被劫持的、在正常的Purkinje细胞迁移中使用的体系。

中南大学湘雅医院神经外科李学军教授团队、湘雅医学院临床医学八年制（2013级）博士研究生邹涵是本论文第一作者，湘雅医院神经外科李学军教授、王苟思义副教授、夏顺进硕士研究生，病理科胡忠良教授、谢斌主管技师，影像科刘飞主治医师为署名作者；湘雅医院神经外科伍明副教授、血液科胡健主治医师，博士研究生（含已毕业）戴佳成、林学磊、林晓宇、吴婷、彭康、李闫文、张义倩、王璟琳、邢德秀对研究做出重要贡献，美国匹兹堡大学医学院神经外科、匹兹堡大学医学中心（UPMC）Baoli Hu教授为本论文主要通讯作者。中南大学湘雅医学院、中南大学湘雅医院神经外科、湖南省脑肿瘤国际科技创新合作基地分别为本论文第一单位、第二单位和第三单位。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01093-0

转自：“医科研”微信公众号

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