Cell Death Differ | 中南大学湘雅医学院揭示潜在治疗甲状腺未分化癌进展及转移新机制

AutophagyAdvances

Hippo-YAP通路的异常与多种肿瘤的发生发展密切相关，是开发药物的热门靶点。泛素化已经被证明是一种可逆的翻译后修饰，该过程由去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）介导。

近日，中南大学基础医学院肿瘤研究所陶永光研究员与湘雅医院肝脏外科周乐杜教授团队合作在国际著名期刊Cell Death & Differentiation以论著形式在线发表了题为"The deubiquitinating enzyme UCHL3 promotes anaplastic thyroid cancer progression and metastasis through Hippo signaling pathway"的原创性研究。在该研究中，研究者证实了UCHL3去泛素化修饰YAP蛋白，提高其蛋白的稳定性；另一方面，YAP入核形成YAP/TEAD4复合物作用于UCHL3启动子区域转录激活UCHL3的表达，从而形成UCHL3/YAP正反馈环路，促进肿瘤进展。

Hippo-YAP通路的异常与多种肿瘤的发生发展密切相关，是开发药物的热门靶点。泛素化已经被证明是一种可逆的翻译后修饰，该过程由去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）介导。去泛素化酶识别泛素和蛋白底物的特定序列，具有很强的底物选择特异性以及泛素分子结合位点特异性，可以精准地将泛素分子从蛋白底物上去除，从而改变蛋白质的活性与状态。DUBs大部分家族成员的催化结构域明确，易于用化合物干预。特异性靶向具有较强底物蛋白质选择性的去泛素化酶，有望获得更佳的调控特异性，有可能为抗肿瘤治疗提供更好的策略。在该研究中，研究者证实了UCHL3去泛素化修饰YAP蛋白，提高其蛋白的稳定性；另一方面，YAP入核形成YAP/TEAD4复合物作用于UCHL3启动子区域转录激活UCHL3的表达，从而形成UCHL3/YAP正反馈环路，促进肿瘤进展。使用小分子抑制剂靶向UCHL3可显著抑制肿瘤的生长，这为肿瘤新药研发提供了潜在有效的治疗靶点。

中南大学周乐杜教授、陶永光研究员以及武汉大学吴高松教授为本论文的共同通讯作者，中南大学博士后汤佳宁为论文第一作者。本研究得到了基础医学院肖德胜教授、湘雅医院刘双研究员的大力支持。

论文链接

https://doi.org/10.1038/s41418-023-01134-z

转自：“医科研”微信公众号

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