穿心莲内酯降低THOC1介导的癌症干细胞特征抑制三阴性乳腺癌症的恶性作用

【写在前面】：本期推荐的是由台湾国立阳明交通大学和中央研究院生命科学学院等研究团队合作近期发表于Biochemical Pharmacology (IF6.1）的一篇文章，揭示穿心莲内酯通过降低THOC1介导的癌症干细胞特征抑制三阴性乳腺癌症的恶性作用。

【题目及作者信息】

Andrographolide suppresses the malignancy of triple-negative breast cancer by reducing THOC1-promoted cancer stem cell characteristics

【摘要】（阅读原文为主）

三阴性乳腺癌（TNBC）很难治愈，目前缺乏有效的治疗策略。癌症干细胞（CSC）与TNBC的不良临床结局高度相关。Thoc1是THO复合物（THOC）的核心成分，调节mRNA的延伸、加工和核输出。thoc1在TNBC中的作用以及thoc1是否作为药物靶点尚不清楚。在这项研究中，我们证明了thoc1在TNBC细胞系和人类TNBC患者组织中的表达升高。敲除thoc1可减少癌症干细胞数量，减少乳腺增生形成，损害THOC功能，并下调干细胞相关蛋白的表达。此外，在原位乳腺癌症小鼠模型中，thoc1敲除的4T1细胞显示出较少的肺转移。Thoc1的过度表达促进了TNBC恶性肿瘤和干细胞相关基因的mRNA输出。此外，用天然化合物穿心莲内酯治疗TNBC细胞可降低Thoc1的表达，损害THOC的稳态，抑制CSC的财产，并延缓4T1植入原位小鼠模型中的肿瘤生长。穿心莲内酯还降低了NF-κB（Thoc1的上游转录调节因子）的活性。值得注意的是，thoc1过表达减弱了穿心莲内酯抑制的细胞增殖。总之，我们的结果表明THOC1促进了TNBC的癌症干细胞特性，穿心莲内酯是一种潜在的天然化合物，可以通过下调NF-κB-THOC1轴来消除TNBC的CSC。

图文摘要

【前言】

乳腺癌症（BrCa）是全世界女性癌症相关死亡的最常见主要原因。由于疾病表现的异质性，BrCa可根据组织学、免疫化学和转录组分为几个亚型。不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的三阴性乳腺癌症（TNBC）是一个临床挑战，因为其异质性、更具侵袭性的表型以及缺乏基于靶点的治疗。与其他亚型患者相比，TNBC患者的复发率更高，预后较差，五年相对生存率相对较低。目前TNBC患者的治疗方法是手术和辅助化疗。然而，治疗结果并不令人满意。因此，识别新的候选分子靶标和开发更有效的策略仍然是当务之急。

植物源天然产物在抗癌药物的开发中发挥着重要作用。穿心莲内酯（ANDRO）是穿心莲中一种丰富的生物活性化合物，在亚洲国家被用作民间药物。ANDRO是一种二萜内酯，据报道通过抑制IKKβ活化或直接结合NF-κB的p50亚基而成为NF-κB。此外，据报道，ANDRO在癌症中表现出抗癌活性，如诱导癌症细胞凋亡、增强辐射敏感性、抑制侵袭和减少血管生成。从机制上来说，发现ANDRO抑制JAK-STAT3信号传导，以提高乳腺癌症细胞对阿霉素的敏感性，而ANDRO则抑制p300介导的TNFα表达，以抑制乳腺癌症的肿瘤发生。先前的一项研究发现，NF-κB是thoc1的正转录调节因子，并且NF-κB-介导的thoc1过度表达可能导致乳腺癌的恶性表型。考虑到ANDRO是一种已知的NF-κB抑制剂，我们假设ANDRO调节癌症中的THOC1功能。最近的研究表明，ANDRO可以阻止口腔癌和黑色素瘤中的癌症干细胞。然而，ANDRO是否能降低BrCa中的CSC财产尚未被研究。

【结果部分】

1.THOC1在BrCa中的表达与癌症恶性肿瘤相关。

2.在thoc1敲除的三阴性乳腺癌症细胞中，CSC样细胞数量减少。

3.在肿瘤乳腺模型中，thoc1的敲除减少了CSC样群体和肺转移。

4.ANDRO下调TNBC细胞NF-kB活性、Thoc1表达和癌症干细胞。

5.ANDRO抑制原位乳腺癌症模型中肿瘤生长并降低Thoc1蛋白水平。

6.Thoc1的过度表达增加了乳腺癌症细胞的恶性程度，并消除了ANDRO的药物作用。

7.Thoc1缺乏下调THO复合物和干细胞相关基因的蛋白质水平。

8.图文摘要说明了THOC1在BrCa中的功能。

【结论与讨论】

总之，我们证明thoc1在TNBC和CSC中起着关键作用，是TNBC中一个有前途的治疗靶点。此外，穿心莲内酯是通过抑制Thoc1功能消除BrCa中CSC的潜在治疗药物。本研究还将NF-κB-thoc1轴确定为穿心莲内酯的新靶点，并进一步探讨穿心莲素在临床应用中的治疗潜力。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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