Immunity：肠道微生物群通过RORγ调控性T细胞信使促进远端组织再生

背景

表达Foxp3的调控性T (Treg)细胞是CD4+ T淋巴细胞的一个亚群，对维持免疫耐受至关重要。所谓的组织Treg细胞是一类特殊的Treg细胞，具有不同的转录组和T细胞受体 (TCR)储备，位于非淋巴组织中，例如内脏脂肪组织、骨骼肌、皮肤和结肠固有层。组织Treg细胞能够在其微环境中与多种免疫和非免疫细胞动态交叉对话，并在此基础上发挥多种功能，从而在各种情况下保护组织稳态，如调控局部和全身代谢、增强对微生物群的耐受性以及调控组织再生以应对损伤。这种多样的功能调色板甚至可以在同一器官中显现，如骨骼肌所强调的。Treg细胞对无菌性肌肉损伤作出反应后迅速积累，并通过两种主要模式促进组织再生：(1)通过控制先天性和适应性免疫细胞的活性；(2)通过增强肌卫星细胞 (MuSCs)的再生能力，至少部分是通过分泌生长因子双调控蛋白 (Areg)实现的。

简介

2023年2月14日，来自美国哈弗医学院的Bola S. Hanna及其团队在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为The gut microbiota promotes distal tissue regeneration via RORγ+ regulatory T cell emissaries的研究[1]。

研究亮点

1、肌肉损伤诱导肠道释放的RORγ+ Treg细胞局部聚集。

2、微生物群通过RORγ+ Treg细胞调控肌肉修复。

3、肌肉RORγ+ Treg细胞屏蔽IL-17A诱导的肌肉干细胞分化。

4、RORγ+ Treg细胞的信使在肠外组织的稳态中起一般作用。

主要结果

scRNA-seq识别急性损伤后早期在骨骼肌中积累的RORγ+ Treg细胞群

在心肌毒素 (CTX)肌肉注射引起的局部损伤中，Treg细胞在再生肌肉中迅速聚集，在损伤后的第一天达到峰值。该时间点标志着组织环境从促炎状态向抗炎状态转变，这一步骤对于有效修复至关重要。考虑到肌肉Treg细胞参与这一复杂、动态微环境的多种细胞相互作用，我们在CTX诱导损伤3天后通过单细胞RNA测序 (scRNA-seq)研究了它们的转录异质性。通过均匀流形近似和投影 (UMAP)可视化的聚类揭示了五个不同的分组 (图1A)。根据这些簇差异表达的转录物，我们将其鉴定为静息、早期激活、修复、RORγ+和干扰素 (IFN)应答的Treg细胞。与此最相关的是，编码RORγ+转录因子 (TF)的Rorc表达区分了RORγ+簇，它也优先表达结肠RORγ+ Treg细胞标记基因，如Maf (编码c-Maf)和Rorc靶位点，如Ltb4r1和Furin (图1B)。

再生肌肉中RORγ+ Treg细胞的累积取决于可溶性因子的诱导和TCR:MHC-II相互作用

为了寻找RORγ+ Treg细胞从结肠排出的介质，我们重点研究了鞘氨醇-1-磷酸受体 (S1PRs)，因为除了在调控淋巴结排出方面的经典作用外，它们越来越被认为是非淋巴组织中淋巴细胞流出的调控因子。用FTY720药物治疗Kaede小鼠，激发S1PR下调，随后是远端结肠的PhC。正如预期的那样，截至24小时，部分Tconv细胞、RORγ+和Helios+ Treg细胞已从赋形剂治疗小鼠的结肠中排出，结肠中保留的Kaede-red池下降证明了这一点 (图3A)。同时，在脾脏中很容易检测到结肠衍生的移植细胞 (图3B)。FTY720治疗完全消除了这些细胞从结肠的排出和它们在脾中的出现 (图3A和3B)，表明S1PRs在稳定状态下严格调控多种类型的CD4+淋巴细胞从结肠向肠外组织的排出。

RORγ+ Treg细胞在NASH模型中以微生物群依赖性方式调控IL-17A驱动的炎症

最后，我们探讨了RORγ+ Treg细胞介导的组织间通信的普遍性。作为初步步骤，我们检测了稳态时各种组织-Treg区室中的RORγ+表达。在多种肠外组织 (包括肝、肺和肾)中检测到RORγ+ Treg细胞群，通常占Treg池的5%-10% (图7A)。与结肠和肌肉中的情况一样，这些组织中的RORγ+ Treg群体依赖于微生物群。此外，对先前发表的来自心肌梗死后从心肌中分离的CD4+ T细胞的scRNA-seq数据集进行分析，识别出RORγ+ Treg细胞的独特群体，其标志物特征与其结肠和骨骼肌对应细胞相似 (图7B，7C)。

结论及展望

我们的暂时性scRNA-seq研究发现，在急性骨骼肌损伤后的早期阶段会出现RORγ+ Treg细胞群。对这些细胞在肌肉再生中的作用的探索产生了几个重要的见解：(1)微生物群通过肠道衍生的RORγ+ Treg细胞调控肌肉修复，(2)局部炎性信号和TCR参与驱动它们迁移到再生肌肉内并在再生肌肉内扩张，(3)这些Treg细胞控制损伤诱导的炎症的期限和动力学，同时也有助于平衡肌肉干细胞的增殖和分化活性，以及(4)来自肠道的RORγ+ Treg细胞信使似乎在肠道外组织的稳态中发挥了普遍作用。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761323000456?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！