Nature Cancer：儿童癌症中的突变特征重现

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题目：Comprehensive analysis of mutational signatures reveals distinct patterns and molecular processes across 27 pediatric cancers

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年1月26日

通讯作者单位：海德堡霍普儿童癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00509-4

主要内容：

癌症基因组中的体细胞突变是由多种突变过程引起的，每种突变过程都会产生特征性的突变签名。作者对儿科癌症中的单碱基替换和小的插入和缺失的系统突变特征分析表明，同源重组修复缺陷特征的贡献是有限的，并确定了白血病特有的特征。

体细胞突变，包括单碱基替换（SBSs）和小的插入和缺失（indels (IDs)），可以由内源性过程（例如，DNA修复的缺陷和DNA复制的错误）或外源性原因，如暴露于紫外线（UV）、烟草和许多其他暴露。以前的泛癌症分析主要集中在成人肿瘤类型，以确定突变特征（体细胞突变的模式），并利用这些模式来推断潜在的突变过程。然而，对导致体细胞突变负担和儿科癌症发展的潜在突变过程的了解仍然有限。作者着手对活跃在整个儿科癌症中的最新突变特征集进行系统的概述（发表在《癌症体细胞突变目录》（COSMIC）v.3在线数据库中），并对基于全基因组测序的最大的儿科泛癌症队列之一的SBS和ID特征进行分析。

作者汇编了785个全基因组测序的肿瘤-正常配对数据集（其中肿瘤样本与匹配的对照参与者的相应健康组织配对），这些数据集来自作者之前的研究，以及圣裘德云数据共享资源，横跨27个分子定义的儿童癌症实体，包括实体瘤和中枢神经系统肿瘤，以及淋巴瘤和白血病。SBSs和IDs是在两种不同的变异调用工具（从测序数据中识别SBSs和IDs的过程）的共识基础上确定的。在整个队列中，作者确定了2,834,456个SBSs和252,722个IDs。这些变体随后与COSMIC v.3数据库的突变特征进行了比较。作者应用了两种广泛使用的方法，SigProfiler2和SignatureAnalyzer，这两种方法能够提取新的突变特征--即识别操作性特征的数量，它们在每个样本中的活动，以及每个特征将导致特定突变类型的概率。

与之前分析的成人癌症中发现的数量相比，作者只发现了少量活跃在儿科癌症中的突变特征。在这个队列中，多种癌症类型的SBS突变（45%）和ID突变（93%）中，有相当一部分归因于 "时钟样"（突变以一定的速度积累）的替换特征SBS1和SBS5，以及时钟样的indel特征ID1和ID2（图1）。与之前的分析3相比，作者用COSMIC v.3签名的分析只发现了一小部分（占整个队列的2.29%）具有SBS3活性的肿瘤（同源重组修复缺陷的签名）。这种明显的差异很可能是由于在更新和完善的COSMIC v.3数据库中，将以前的SBS3突变归于 "平面"（大部分无特征）特征（例如SBS5和SBS40）。来自DNA修复缺陷的突变特征具有重要的治疗意义，因为它们能使携带这些突变的肿瘤成为DNA破坏剂或免疫疗法的目标。

在小儿白血病中，作者发现了一种ID特征，作者称之为IDN，在其他地方还没有报道，其特点是长的插入，主要是大于5个碱基对，在重复单元之外，主要影响内含子和基因间区域，但也影响已知癌症相关基因的编码外显子。因为只有白血病被发现受到IDN特征的影响，骨髓和淋巴细胞固有的诱变过程可能解释了潜在的病因。

虽然一些罕见的癌症实体在这个队列中的代表性不足，但作者相信这个分析为进一步阐明肿瘤生物学提供了宝贵的资源，并将有助于未来的研究，以确定治疗反应的生物标志物。

这里使用的分析框架有重要的限制，一些特征仍然是数学上的近似值，受到所使用的数学方法等因素的影响。此外，赋予有限突变负担的特征可能被遗漏。假设驱动的关联分析主要是基于以前的证据和发现，并不代表所有可能的临床和基因组特征的无偏见的关联分析。因此，未来的研究应包括所有特征及其与突变特征的关联。

在个别癌症的演变过程中，这些突变特征的时间和结构变异特征的曲目还没有对儿科癌症进行探讨，但这是一个明显的下一步，尤其是结构变异特征可以成为DNA修复缺陷的可靠指标，具有治疗意义。最终，这些知识可能会导致更可靠的预测性生物标志物和儿科精准肿瘤学的改进。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00509-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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