Nature Cancer：从胶质母细胞瘤的蛋白质基因组网络中提取的主控激酶驱动癌症亚型

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题目：Integrative multi-omics networks identify PKCδ and DNA-PK as master kinases of glioblastoma subtypes and guide targeted cancer therapy

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年2月2日

通讯作者单位：哥伦比亚大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00510-x

主要内容：

使用一种基于激酶-磷酸化位点相互作用的无偏见算法，该算法适用于任何蛋白质组数据集，作者确定并通过实验验证了两种蛋白激酶（PKCδ和DNA-PKcs）是驱动多形性胶质母细胞瘤两种功能亚型的主激酶，是其他癌症亚型的潜在治疗目标。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗仍然是一个未满足的医疗需求。由于没有发现亚型特异性的治疗弱点，因此在GBM中还无法实现亚型导向的治疗。作者引入了一个单细胞指导的GBM分类，该分类根据GBM亚型的主要功能途径沿着两个轴线定义，一个是神经发育轴（增殖/祖细胞（PPR）和神经元（NEU）亚型），一个是代谢轴（糖酵解/再生代谢（GPM）和线粒体（MTC）亚型）。这个分类器为基因表达特征提供了强有力的功能解释，建立了一个评估临床结果的框架，对于MTC亚型，突出了合理的治疗方案。在这里，作者使用多组学数据来完善GBM肿瘤细胞状态，发现分类器中嵌入的全部生物特征，并为其他GBM亚型提供治疗机会。作者的目标是开发基于多组学的计算和实验框架，可以随时转化为癌症患者同质亚群的精准医疗机会。

作者分析了GBM临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）产生的多组学数据集：作者根据四个基于途径的亚组中每个亚组的主要生物功能对GBM样本进行分类。然后，作者通过对单个 "全能 "平台的分析重新评估分类器，并将临床相关参数（年龄、性别和放射学特征（从医学图像中提取的定量数据））分配给每个亚型，从而形成临床功能的定义。作者还问自己，与这四种GBM亚型相关的基本生物功能是否在其他肿瘤类型中也有再现。为了利用多组学数据的转化潜力，作者把重点放在蛋白激酶上，它是癌症表型和治疗目标的主要组织枢纽。作者引入了 "主激酶 "的概念，即任何癌症组织中驱动不同癌症表型的激酶-磷蛋白底物的网络。这种方法需要一个机器学习步骤来推断激酶-磷酸化位点（phosphorylation site）的相互作用，而这些相互作用在实验验证的数据集中是没有的。

每个分析平台都为GBM亚型的定义做出了贡献，并为一般特征增加了颗粒度，例如，在独特的乙酰化组特征（乙酰化蛋白质的模式）的情况下，最未分化的PPR肿瘤的特征。使用基于底物posphosite推断的激酶网络（SPHINKS）算法，作者构建了GBM激酶-pososite网络交互组。根据与网络中磷酸位点的相互作用强度，这一分析导致了在每个GBM亚型中具有不同活性的主激酶的识别（图1）。在来自GBM患者的亚型匹配器官中，作者确定蛋白激酶Cδ型（PKCδ）和DNA依赖性蛋白激酶催化亚单位（DNA-PKcs）分别对GPM和PPR亚型至关重要。作者将基于GBM途径的分类器应用于小儿胶质瘤、乳腺癌和肺鳞状细胞癌数据，以确定这些癌症的功能亚型，作者发现PKCδ和DNA-PKcs在这些独立的组织特异性交互组中也作为GPM和PPR亚型的主激酶发挥作用。这一结果强调了肿瘤类型通过保守的主激酶共享生物特征，而不管起源于什么组织。

包括临床和转录组信息的最新分类器在福尔马林固定组织中表现最佳，可广泛用于对四个功能性GBM亚型进行分层。系统化的激酶-磷酸盐相互作用组框架能够不考虑基因组背景的多样性，并确定癌症类型的潜在脆弱性。这种方法将有助于选择那些可能对针对这些特定弱点的疗法有反应的病人。将PKCδ和DNA-PKcs的抑制剂分别纳入GPM和PPR GBM亚型的治疗计划中，可能对这些亚型的患者有选择性的好处。

多组学分析根据主导细胞状态的功能对肿瘤进行分层。GBM和其他具有类似功能亚型和相同主激酶的肿瘤表现出大量的瘤内异质性。这种异质性可能会限制治疗的成功，无论目标表型的普遍性和生物相关性如何。

神经肿瘤学中尚未解决的主要挑战是对复发性GBM的管理。标准的治疗方法促进了癌症向NEU亚型的演变，这种肿瘤细胞状态能够实现突触连接和抗治疗。未来的工作应该集中在多组学决定因素和驱动GBM在治疗后向NEU亚型进化的机制的主控激酶。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00510-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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