Nature Medicine：鉴定卵巢早衰的致病DNA变异体

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题目：Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2023年2月2日

通讯作者单位：山东大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02194-3

主要内容：

迄今为止，对卵巢早衰（POI）患者进行的最大的全外显子组测序研究发现了20个新的疾病相关基因，得出了对POI的总体遗传贡献率为23.5%，并对这种疾病的遗传状况进行了详细的描述。

卵巢早衰（POI）的特点是卵巢功能在40岁之前就停止了。这种常见的内分泌疾病损害了女性的生育能力，其全球发病率为3.7%。尽管基因变异是导致POI的最常见因素，但在一半的受影响患者中，该疾病是特发性的。有限的样本量阻碍了对致病变体和POI相关基因的鉴定。因此，为了探索POI的遗传图谱，需要对一大批POI患者进行全外显子组测序（WES）。这项工作对于确定新的治疗策略，防止POI患者出现不良的生殖结果和不良的健康影响，也是至关重要的。

作者的研究涉及对1030名POI患者的外周血样本进行WES分析。作者首先使用美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的指南人工审查了95个已知的POI基因，以量化这些致病变体对POI风险的贡献。进行功能研究以验证意义不明的基因变体的有害作用。因此，已知POI基因的贡献率为18.9%。然后，作者比较了POI的两个亚型，即原发性闭经（PA）和继发性闭经（SA）的遗传特征，发现与SA患者相比，PA患者表现出更高的遗传贡献率（25.8%对17.8%），以及更高的双列变体流行率（2.5%对1.9%）。

为了进一步研究与POI相关的富集基因和遗传变异，作者对内部5000名无关系的对照者的队列进行了病例对照分析，使用基于基因的折叠方法来确定可能代表功能丧失变异和破坏性错义突变的候选基因。作者确定了20个新的与POI相关的基因。功能注释显示，这些基因参与了卵巢发育的不同阶段，从性腺发生和减数分裂到卵泡发生和排卵。累计起来，作者在已知和以前未知的POI相关基因中发现的致病和可能致病的基因变异，在作者的样本中占23.5%的患者。值得注意的是，即使在排名靠前的基因中，也有不到1.2%的患者存在致病变异，这突出了POI患者之间明显的高遗传异质性（图1）。此外，基因组水平的关联分析显示，参与减数分裂、DNA修复、氧化还原酶活性、脂肪酸代谢和线粒体功能的基因变异在POI患者中富集。

作者的研究结果彻底描述了POI的遗传图谱，扩大了作者对致病基因变体对该疾病的贡献的理解。

虽然目前由于推测单基因病因的罕见性，不建议对POI患者进行常规基因筛查，但作者发现23.5%的POI患者携带致病或可能致病的基因变体，这可能为常规筛查提供了理由。这种筛查不仅有助于作出明确的病因诊断，而且有利于对原告及其女性亲属进行遗传和生育咨询。鉴于早绝经和POI具有相似的遗传模式和遗传背景，作者的研究结果也可以阐明导致女性生殖寿命的遗传机制。

由于WES的局限性，作者没有对POI患者的人类基因组的非编码区、拷贝数变异和结构变异进行系统分析。除了这些技术限制外，由于POI的高度遗传异质性，作者在这个队列中的样本量仍然缺乏足够的统计能力来检测非常罕见的POI相关基因。此外，应用ACMG指南的严格标准，在缺乏支持性实验数据的情况下，一些已确定的错义变体被排除在致病性分类之外。作者相信，尽管与以前的研究相比，鉴定POI的遗传原因明显增加，但这里报告的遗传贡献仍被低估。

需要有更大的队列规模、父母亲的三重测序、先进的基因组技术和国际合作研究来全面描述POI的遗传特征。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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