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题目：Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年2月22日
通讯作者单位：埃彭多夫大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05728-y
主要内容：
肠道微生物产生的分子可以影响免疫细胞，从而影响胰腺癌化疗的成功，这一发现为使用营养干预措施来改善疗效指明了方向。
化疗是治疗已经扩散到身体其他部位（转移）的胰腺癌的最常见方法。然而，如果肿瘤对这种治疗产生了抗性，这种治疗就会失败。虽然新的治疗方案正在出现，使用组合治疗，但结果仍然不佳。如果能找到可以减少化疗耐药性出现的饮食干预措施，并且这些干预措施在临床试验中被证明是有效的，它们可能提供一种现成的治疗方法。Tintelnot等人在《自然》杂志上撰文，介绍了人类和小鼠的研究数据，表明某些肠道微生物产生的分子可以恢复肿瘤对化疗的反应。
以前的研究表明，肠道居住的微生物（称为微生物群）和肿瘤相关的微生物影响肿瘤的形成、对癌症的免疫反应和对癌症治疗的抵抗。然而，对化疗反应的基础机制还没有确定。微生物通过饮食成分产生的分子可以操纵免疫系统，最终影响对癌症治疗的反应。了解其中的机制，就可以利用饮食干预来恢复对治疗的敏感性。
Tintelnot及其同事表明，患有一种叫做转移性胰腺导管腺癌的癌症，对化疗有反应的人的肠道微生物群与癌症无反应的人的微生物群不同。作者还发现，在转移性胰腺癌的小鼠模型中，缺乏自身微生物群的动物，以及接受来自癌症对化疗有反应者的粪便移植的微生物群的动物，在化疗后的肿瘤比给予来自人类无反应者的微生物群的小鼠小。
肿瘤中的细菌可以决定治疗是否成功以及临床预后。此外，肠道微生物可以离开肠道，移动到肿瘤部位并影响癌症--或者直接影响，或者通过微生物代谢产生的分子间接影响。这些代谢物也可以作为肠道微生物群和远程器官之间的化学信使。
Tintelnot等人使用一种称为代谢组学的分析技术追踪了转移性胰腺癌患者的此类分子。他们发现，在对化疗有反应的人的血液中，吲哚-3-乙酸（3-IAA）分子的水平高于正常水平。血液样本中3-IAA的高含量表明在两组被评估的人中有一个有利的临床结果。作者还发现，在被化疗反应者的微生物群定植过的小鼠内脏的血液样本中，3-IAA的水平也有所增加。
为了确定所涉及的细菌种类，作者检查了与3-IAA生成有关的微生物，并发现了两个这样的菌株，即Bacteroides fragilis和Bacteroides thetaiotaomicron。补充3-IAA是否可以模仿应答者的粪便移植的效果，从而增加治疗反应？作者在动物模型中对此进行了试验，发现口服3-IAA确实对来自不同组织的肿瘤有治疗作用，表明3-IAA可以作为化疗敏感性的指标。
3-IAA的产生涉及到氨基酸色氨酸，并由肠道中的细菌种类所介导。富含色氨酸的饮食是否也能产生抗癌效果？作者表明，这种饮食对接受化疗的小鼠有显著的抗肿瘤作用。这种效果似乎是针对3-IAA的，因为其他色氨酸衍生的代谢物，如吲哚-3-丙酸和海马酸，没有效果。
Tintelnot及其同事随后调查了3-IAA是否通过免疫学机制影响对化疗的反应（图1）。免疫细胞分析显示，3-IAA的存在与一种叫做中性粒细胞的免疫细胞群有关。众所周知，这些细胞参与了在对化疗有反应的人身上观察到的抗肿瘤效果。中性粒细胞可以感知来自肠道微生物群的信号，它们在影响肿瘤扩散方面的重要性已得到证实。
作者测试了3-IAA是否通过调节中性粒细胞来促进化疗的效果。他们报告说，它通过由骨髓过氧化物酶介导的氧化过程，诱导中性粒细胞释放有毒产品。用3-IAA治疗后，这些有毒产品的水平在肿瘤细胞中上升。作者发现，3-IAA在癌细胞中诱导释放称为活性氧（ROS）的分子，最终杀死它们。当使用一种叫做自由基清除剂的分子限制ROS的活性时，这种效果被阻断。这一发现表明，ROS的产生对于3-IAA的有效性是必需的。
接下来，作者发现3-IAA降低了癌细胞中与压力有关的途径（与一种叫做氧化压力的压力类型有关）的活性，而且这种效果取决于蛋白质GPX3和GPX7。这一途径的缺陷导致ROS的积累增加，促进了化疗引起的肿瘤缩小。
分子AhR是3-IAA的一个候选受体。然而，作者发现，3-IAA依赖的化疗敏感性与AhR无关。作者调查了ROS依赖性分子途径在杀死癌细胞中的作用，并发现3-IAA降低了一种称为自噬的细胞降解和分子回收过程的底物浓度。这损害了自噬作用并减少了癌细胞的增殖。自噬会促进癌细胞的生存和生长。诱导自噬的治疗可以逆转3-IAA的效果，而通过药物或基因抑制阻断自噬则会增加癌细胞的化疗敏感性。
由色氨酸代谢产生的微生物化合物与癌症疗法之间的相互作用已受到越来越多的关注。Tintelnot等人提出证据表明，3-IAA通过促进与自噬功能受损有关的ROS介导的细胞死亡，使癌细胞对化疗敏感。另一项关于胰腺癌的研究报告说，肠道微生物群产生的3-IAA通过激活称为巨噬细胞的免疫细胞表面的AhR，降低了一种称为免疫疗法的有效性。因此，需要更多的研究来澄清3-IAA作用的分子基础，以及在不同形式的治疗背景下参与癌症进展的各种细胞类型。
对肠道微生物和相关代谢途径之间互动的进一步理解可能表明如何操纵微生物群来帮助癌症治疗。尽管肿瘤细菌群比肠道微生物群小得多，但居住在肿瘤中的微生物直接产生的代谢物可能能够改变癌症的易感性和化疗抗性，值得进一步研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05728-y
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