Nature Medicine：试行2型糖尿病的精准医疗

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题目：Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2022年12月7日

通讯作者单位：埃克塞特大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02120-7

主要内容：

一项对选择治疗的分层方法进行前瞻性评估的研究预示着2型糖尿病精准医疗的新时代，它应该包括正在进行的发现、健康的社会决定因素和医疗转型。

剖析2型糖尿病（T2D）表型的异质性并将其与精准医学方法相结合，现在被认为是真正改善糖尿病护理的圣杯。主要的临床建议强调，管理必须结合T2D患者的个体特征--包括但不限于个人偏好、合并症和社会环境。然而，目前的个体化药物选择算法主要是基于少数的合并症。幸运的是，关于如何解析与预后和治疗选择有关的亚群和个人特征的证据正在积累，但缺乏对T2D管理的个体化方法进行严格测试的例子。

在最近发表在《自然医学》上的TriMaster研究中，Shields等人对已经服用二甲双胍（含或不含磺酰脲）的人选择T2D附加疗法的精准医学方法进行了前瞻性测试。参与者的血红蛋白A1C（A1C）>7.5%，没有明显的心血管或肾脏疾病。以前的数据表明，对治疗的反应可能随BMI和估计的肾小球滤过率（eGFR；对肾功能的估计）而变化，在此基础上，作者进行了一项随机、双盲、三向交叉试验，以评估关于降低A1C的两个假设。(1) 对于体重指数≤30 kg m-2的人来说，西他列汀（二肽酶4抑制剂）比吡格列酮（噻唑烷二酮）更受欢迎，而对于体重指数>30 kg/m-2的人来说，吡格列酮比西他列汀更受欢迎；以及(2) 对于eGFR 60-90 ml min-1 1.A的人来说，西他列汀比canagliflozin（钠-葡萄糖转运体的抑制剂 SGLT-2）更受欢迎。73 m-2，而对于eGFR>90 ml min-1 1.73 m-2，坎格列净比西他列汀更受欢迎。在16周时，他们发现假设的治疗方法的不同效果是真实的，A1C有临床意义的差异。在一份配套出版物中，他们报告了患者对药物的偏好变化，偏好与A1C降低呈正相关，与副作用呈反相关。TriMaster的局限性在于，在分析A1C降低情况时排除了>30%的随机人群（由于数据缺失或不完整的依从性），这限制了普适性，并引起了对选择偏差的一些担忧，但这并不改变设计的独创性和重要性。

像TriMaster试验这样设计的研究将是T2D精确治疗方法中的关键部分（图1）。大多数主要的糖尿病药物试验检查平均治疗效果，通常与安慰剂治疗进行比较，并使用亚组分析来确定不同患者特征的一致性。从亚组分析中得出的推论是有限的，因为药物试验的设计不是为了观察亚组内的效果，可能会错过重要的差异，或者由于偶然性而错误地发现差异。TriMaster研究克服了这些局限性，采用了一种创新的设计，将药物和患者特征之间的相互作用作为主要结果进行研究。这种方法为糖尿病药物的不同影响提供了有力的证据，有助于为临床决策提供信息。交叉设计还有一个好处，就是让参与者接触到多种治疗方案，可以对他们的偏好进行正面的比较。这种双重方法，在同一研究中考察治疗反应和患者偏好的异质性，为未来的研究提供了一个路线图，以产生一个证据基础，推动糖尿病精准治疗的发展。

尽管设计上有很多优点，但一些因素限制了可以从这项研究中得出的临床推论。值得注意的是，所测试的三种药物没有在其最大剂量下进行比较。该试验研究了低剂量的卡格列净（100毫克）、最大剂量的西他列汀（100毫克）和中间剂量的吡格列酮（30毫克）；这种剂量可能会影响其疗效和耐受性。事实上，300毫克剂量的canagliflozin以前被证明在52周内降低HbA1c的效果优于每天100毫克的西他列汀。此外，鉴于替代性SGLT-2抑制剂（如empagliflozin）的最大剂量可用于低至30毫升/分钟-1.73米-2的eGFR水平，本研究中二肽基肽酶4抑制剂和SGLT-2抑制剂的比较推论不能扩展到它们各自的药物类别。此外，SGLT-2抑制剂在心血管结果试验中的益处在不同类别的基线肾功能中基本一致。虽然在这项研究中，吡格列酮对体重指数升高的患者比西他列汀更有效，但由于担心体重增加、骨折和可能的膀胱癌风险，这种药物近年来已不再受到青睐。此外，TriMaster研究的结果只在坚持治疗并完成随访的人中有效，而且这项研究使用了三种通常耐受性良好的口服药物--因此在这些药物的背景下，与其他副作用较大的药物（例如GLP-1受体激动剂）相比，偏好敏感的决策可能不太重要。

未来对糖尿病精准治疗的研究需要考虑除血糖外的其他结果。A1C是一个理想的结果测量，因为它可以预测微血管并发症，并在交叉研究设计的合适时间范围内反映治疗效果。然而，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂等糖尿病药物对心肾功能的益处可能是通过血糖以外的途径发生的。虽然指南将这些药物类别优先用于已有心血管疾病或风险升高的患者，但风险升高的阈值并不明确，而且心血管方面的益处可能会延伸到大多数患者。此外，GLP-1受体激动剂可以帮助患者实现大幅减重及其相关的无数健康益处，包括改善生活质量，而类似的证据现在也在为较新的药物替雷塞帕肽积累。最终，临床医生不一定要推荐降低A1C最多的药物；相反，他们应该推荐最有可能帮助患者活得更久而不出现糖尿病并发症负担的药物。为降低A1C而调整糖尿病治疗只是这个难题的一个部分，还需要研究治疗异质性与硬性临床结果的关系。

为了使未来的糖尿病精准医疗干预研究具有临床意义，它们还应该检查临床医生经常处理的重要治疗决定，如选择一种平衡多种治疗优先事项（例如，A1C与减轻体重与保护肾脏）和耐受性的策略。由于进行这些试验的成本很高，而且具有挑战性，产生治疗异质性可操作数据的一个潜在途径是 "学习型卫生系统"，即积极产生和利用科学证据的卫生基础设施，作为护理过程的一个组成部分。N-of-1试验，即给一个病人分配多种治疗方法以衡量其疗效和耐受性，是指导个体化治疗和为学习型卫生系统提供数据的一种有希望的方法。然而，这种方法需要分析方法的进步和大量的临床基础设施，而这些都是根本不存在的。

通过TriMaster试验的创新设计，我们离解决T2D精准医疗的难题又近了一步。对T2D管理的研究必须继续朝这个方向发展，研究重点是治疗的异质性，继续发现和纳入临床终点的生物和非生物驱动因素，而且必须进行医疗转型，将研究和精准医疗纳入我们目前的护理标准。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02120-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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