Nature：对一种降压药如何抑制离子转运体的结构深入研究

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题目：Structure and thiazide inhibition mechanism of the human Na–Cl cotransporter

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年2月15日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05718-0

主要内容：

钠-氯共转运体（NCC）是肾脏处理钠的核心蛋白二聚体，是一类重要的高血压药物噻嗪类利尿剂的目标。有和没有结合噻嗪类利尿剂的人类NCC的结构提供了对NCC运输功能和药物抑制的深入了解。

血压升高，被称为高血压，是一种常见的医疗状况，可产生严重的后果。因为血压的一个关键决定因素是身体的钠含量，被称为利钠剂的药物，增加通过肾脏排泄的钠，可以用来降低血压。一类利钠性利尿剂被称为噻嗪类利尿剂，被用作高血压的一线疗法。这些药物抑制一种称为钠-氯共转运体（NCC）的二聚体蛋白复合物，该复合物以相等的比例穿过细胞膜转运钠离子和氯离子，从而固定了肾脏中主要的钠吸收途径之一。然而，目前噻嗪类利尿剂的使用因其代谢副作用（血糖和胆固醇水平升高）而受到限制，这些副作用可能是由对其他蛋白质的非目标效应引起的。更具针对性的NCC抑制剂可以作为更好的高血压药物，并减少代谢副作用。然而，由于缺乏有关NCC结构的信息，或者缺乏有关噻嗪类利尿剂如何抑制NCC的信息，阻碍了下一代NCC抑制剂的合理设计。此外，这种结构信息对于理解NCC如何选择性地将钠和氯一起转运是非常宝贵的。

为了了解噻嗪类药物是如何抑制NCC的，作者使用了一种叫做低温电子显微镜的成像技术来确定人类NCC在未结合（apo）状态和被一种叫做多噻嗪的强效噻嗪类利尿剂结合的三维结构。利用有关多噻嗪-NCC相互作用的结构信息，并通过比较NCC的apo和多噻嗪结合的结构，作者对噻嗪类利尿剂抑制NCC的机制有了深入了解。

NCC共转运体是一个由两个NCC蛋白拷贝组成的二聚体。在apo状态下，NCC的跨膜结构域（TMD）--蛋白质嵌入细胞膜并构成运输单元的部分--采用一种构象，即通过NCC的离子运输途径只向细胞内部开放（一种内向构象）。在与多噻嗪结合的结构中，TMD采用朝外的构象，有一个前庭，从TMD的中间延伸到细胞外。多硫氮化物位于前庭的底部，与NCC广泛地相互作用（图1a）。这些结构表明，结合在一起的多噻嗪阻止NCC切换到内向开放的构象，从而阻止了NCC完成其运输周期所需的构象转换。此外，当与转运体结合时，聚噻嗪的一部分与NCC通常与氯化物结合的部位重叠，因此，似乎结合的聚噻嗪能阻止氯化物的结合。

与多噻嗪结合的NCC结构为合理设计NCC活性的新调节剂奠定了基础，这些调节剂可能对蛋白质更有针对性，因此可能比目前的噻嗪类利尿剂有更少的副作用。例如，在polythiazide的部分加入一个分子元素，该分子元素在向外结合的状态下指向前庭中间的亲水空腔，有可能产生一种更有力或选择性的NCC抑制剂。

目前的噻嗪类利尿剂与多噻嗪有类似的化学结构，因此可能以类似的方式与NCC结合。但是，将需要NCC与其他噻嗪类利尿剂结合的结构来检验这一预测。还需要进一步研究，以找出另一类结构不同的NCC抑制剂--噻嗪类利尿剂1--如何抑制该蛋白，以及作者对多噻嗪结合的见解是否也适用于这些抑制剂。

除了多噻嗪和NCC之间的相互作用外，这些结构还揭示了NCC各部分之间的其他功能相关的相互作用（图1b）。这些相互作用如何调节NCC的运输活性，有待进一步研究。此外，这些额外的部位代表了设计新的NCC调节剂的潜在目标。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05718-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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