背景：
接种SARS-CoV-2疫苗显著降低了发病率和死亡率，但对病毒传播率的影响较小，因此有助于病毒进化，而且疫苗诱导的免疫寿命迅速下降。呼吸道黏膜组织的免疫应答对早期控制感染至关重要，并能产生快速回忆反应的长期抗原特异性保护作用。然而，目前批准的SARS-CoV-2疫苗无法充分通过呼吸道黏膜递送，尤其是上呼吸道，这可能是疫苗突破性感染率高和疫苗介导的保护持续时间有限的原因。鉴于这些缺点，作者概述了一种策略，通过在上呼吸道(URT)黏膜中诱导强大的记忆应答，该策略有可能增强现有SARS-CoV-2疫苗的效力和持久性。
简介：
2023年1月23日，来自英国爱丁堡大学女王医学研究所的Rupsha Fraser教授课题组在Trends Mol Med（IF: 15.3）杂志上发表题为“Upper respiratory tract mucosal immunity for SARS-CoV-2 vaccines”的文章[1]。本文提出，作为现有SARS-CoV-2疫苗佐剂同时给予的鼻内IFN-α可能是一种提高疫苗总体效力和持久性的有价值策略，因为它有可能诱导出可靠的URT TRM应答，从而为SARS-CoV-2提供第一道特异性免疫防御。
主要结果：
URT黏膜免疫在疫苗效力和持久性中的作用。
气道、口腔和眼黏膜是SARS-CoV-2病毒进入的主要端口，是抵御感染的第一道防线。因此，通过呼吸道黏膜免疫(尤其是上尿路黏膜免疫)进行早期控制，对于限制病毒进入下呼吸道，从而阻止疾病进展至关重要，而且上尿路黏膜免疫还可以产生消毒免疫，进而阻断病毒传播。预防传播的疫苗可阻止病毒向毒力增加的变异株进化，而接种疫苗人群中的高传播率可能促进产生新的疫苗耐药性SARS-CoV-2需要关注的变异株，这与传播力增加和免疫逃逸相关。人们普遍认为，自然选择可以清除引起严重疾病和死亡的高毒力病毒株，因为这也可以清除病毒。因此，允许宿主存活但不能阻止传播的疫苗会使更强毒力的毒株出现，而如果疫苗能够阻止传播，则病毒向更强毒力的进化会被阻止。事实上，之前的动物研究以及对SARS-CoV-2在接种疫苗个体中的传播进行的数学建模表明，当很大一部分人群接种了疫苗但病毒传播未得到控制时，新疫苗耐药毒株形成和病原体逃逸宿主免疫的风险最高。促进这种进化发展可能会使无法产生有效疫苗介导的保护性应答的个体(例如免疫功能低下的个体、慢性炎症性疾病患者、肥胖者或老年人群)(或未接种疫苗的宿主)面临更高的重症或死亡风险。这凸显出迫切需要遏制病毒传播，即使是在疫苗接种率高的人群中，以避免SARS-CoV-2的失控传播，这可能导致关键突变的进一步积累。
黏膜免疫也具有长期保护作用，尽管在COVID-19病程较轻的患者中诱导了稳健的呼吸道黏膜记忆应答，但有证据表明，疫苗介导的抗病毒免疫应答的寿命稳步快速下降。虽然有几个因素(包括疫苗接种者的年龄较大、合并症或免疫抑制状态，或者SARSCoV-2变异株优势的变化)可能导致疫苗产生的保护性免疫持续时间有限，但这种免疫原性下降可能在很大程度上归因于疫苗介导的呼吸道黏膜应答诱导效果欠佳。尤其是组织驻留记忆T细胞(TRMs)，可在黏膜屏障组织中发挥免疫监视作用，并可诱导快速的抗原特异性回忆反应。事实上，数项研究已经表明，即使在没有中和抗体应答的情况下，呼吸道TRMs对呼吸道病原体也具有强大的保护作用，并且COVID-19严重程度降低与气道CD4+和CD8+ TRMs数量增加相关。然而，肺TRMs只能提供短暂的保护，因为它们的数量会随着时间的推移而减少，并且不能自我维持。相反，URT(鼻腔)TRMs可以持续存在，且衰减很小，因为鼻咽组织没有受到同样的侵蚀，因此可以提供针对流感病毒感染的持久保护，防止发生重度肺部疾病。此外，由于SARS-CoV-2感染最初影响鼻咽和口腔黏膜，因此在感染到达下呼吸道和肺部终末气道并引起肺部病理之前，是URT而不是肺部TRMs能够控制感染。因此，针对强效URT TRM应答(除了循环中的SARS-CoV-2特异性记忆应答之外)进行优化的疫苗设计可能提供了一种有价值的保护策略，可确保最佳的SARS-CoV-2疫苗长期效力，并具有持久的呼吸道黏膜免疫原性。
最后，黏膜免疫原性还可诱导经过训练的免疫，即固有免疫细胞对炎症病原体的表观遗传记忆(转录和功能重编程)，并增强固有免疫对后续病毒触发因素的应答。与较长的适应性免疫应答时间相比，经过训练的免疫具有立即应答的额外好处，可以克服病毒施加的固有免疫抑制，从而增强宿主的防御应答，同时也促进下游适应性机制。
疫苗的接种途径和呼吸道黏膜免疫的诱导。
黏膜免疫反应因其解剖区室化而依赖于炎症诱导的部位。因此，疫苗的接种途径会强烈影响诱导的局部免疫类型。mRNA疫苗诱导呼吸道黏膜免疫的适应性一直受到质疑，一些病毒载体对呼吸道黏膜表现出自然的趋向性，而针对呼吸道病原体的肠外疫苗往往不能诱导强烈的呼吸道黏膜记忆反应。相反，呼吸道黏膜疫苗接种可有效产生强大的气道和肺TRMs、在介导抗体应答中至关重要的滤泡辅助性T (Tfh)细胞，以及黏膜IgA抗体。
BNT621b2、mRNA-1273、ChAdOx1、Ad26.COV2. S和NVX-CoV2373疫苗接种计划均采用非肠道给药(肌内注射)途径(临床使用的所有SARSCoV-2疫苗均采用非肠道给药)，并可在健康成人中诱导与高血清IgG抗体滴度相关的强全身免疫应答(通过招募循环B细胞，以及循环中偏向T 1的CD4 T细胞和CD8细胞毒性T淋巴细胞应答)。这些疫苗也可诱导SARS-CoV-2 S特异性血清IgA应答，虽然血清IgA与黏膜IgA在克隆上相关，并且可能通过不同途径到达黏膜表面，但SARS-CoV-2 s特异性血清IgA水平的衰减速度显著快于s特异性IgG。相反，在URT(细胞最初是SARS-CoV-2的目标)中，强大的黏膜IgA应答可阻止病毒传播，进而阻止疾病进展和抑制社区传播。数项研究表明，已批准的第一代SARS-CoV-2 mRNA疫苗无法在呼吸道引起有效的黏膜应答，因此对突破性感染提供的保护有限，而且对接种ChAdOx1的灵长类动物开展的攻毒研究未能降低上呼吸道病毒载量。
目前普遍认为，建立TRMs需要气道(尤其是肺部)内的局部抗原接触，但在全身(肌内)接种疫苗后情况并非如此。然而，有报道称肌肉注射SARS-CoV-2疫苗后可诱导下呼吸道黏膜应答。为了到达肺部，SARS-CoV-2疫苗抗原可能从注射部位扩散到区域引流淋巴结，随后被局部APCs摄取，然后迁移到肺黏膜相关淋巴组织和鼻咽相关淋巴组织。
联合鼻内注射IFN-α诱导呼吸道黏膜免疫可增强SARS-CoV-2疫苗的效力和持久性。
即使在接种疫苗的人群中，病毒的高传播率以及疫苗介导的保护持续时间有限，可能归因于疫苗介导的URT黏膜应答诱导不足，而URT TRM建立不理想。因此，我们建议在现有SARS-CoV-2疫苗(均为静脉给药)的基础上加用鼻内IFN-1佐剂，从而靶向URT黏膜免疫，这可能通过启动鼻咽黏膜中的炎症信号来诱导URT TRM的发生，并促进URT黏膜IgA应答，从而增强疫苗的效力和持久性。
URT黏膜内早期经典IFN-1信号可作用于局部血管床和肺泡毛细血管，诱导白细胞运输分子的内皮表达，并刺激产生趋化因子，以募集抗原特异性淋巴细胞和固有抗病毒效应细胞。如前所述，虽然经鼻接种SARS-CoV-2疫苗可在实验动物的URT黏膜中引起强烈的记忆反应，但与肠外接种不同，与肠外接种途径相比，很少有疫苗对人体有效，并且基本上未能在1期临床试验之后取得进展。另一方面，URT IFN-1刺激可在呼吸道黏膜中产生强大的反应。URT黏膜(口黏膜)注射重组IFN-1s联合肠外注射流感疫苗，可通过模拟天然黏膜IFN-1的保护作用，促进树突状细胞成熟、抗原呈递和运输，以及刺激T 1介导的细胞免疫，显著增强疫苗的效力(而肠外注射IFN-1与全身毒性相关)。外源性IFN-1s在抗原刺激下可产生足够的佐剂活性诱导GC形成。
与SARS-CoV-2疫苗同时经鼻给药的外源性IFN-1s佐剂活性可增强IFN-1激活的APCs向注射部位的转运和CD8细胞毒性T淋巴细胞的交叉分泌，并可能促进局部淋巴细胞归巢受体的表达和URT中的环境线索，从而增强对疫苗的全身应答。在URT中诱导这种额外的外源性IFN-1介导的炎症反应可能提供了一个特定ISG介导的炎症环境的趋化梯度，从而从肺动员SARS-CoV-2特异性淋巴细胞到鼻咽黏膜，并促进它们从循环T细胞库募集，从而建立URT TRMs。例如，URT中的ISG反应包括趋化因子CXC配体(CXCL)10的表达，由于其同源受体CXCR3的表达，可能促进CD4+ Th1细胞、CD8+细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的募集。CXCR3介导趋化Th1极化的炎症组织，其表达上调是气道TRMs的特征。URT中的IFN-1/ISG信号可产生额外的Th1偏倚的炎症信号，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-2、IL-12和IL-15等细胞因子的表达，这些细胞因子也可促进TRM分化。此外，IFN-α已被证明是TRM细胞表面活化标志物CD69的有效诱导因子，而IFN-α信号通路最近被发现与RSV感染后CD8 TRM应答的产生和调节有关。值得注意的是，CD4 TRMs也可以被几种促炎细胞因子(包括IL-12和IL-15)非特异性激活，这些TRMs随后分化为具有强大抗致病能力的多功能T细胞。IFN-α信号通路还与增强URT黏膜的黏膜IgA生成有关，而IgA的生成可限制病毒传播，以防止严重肺部疾病的发生，并抑制病毒传播。
结论和展望：
2019冠状病毒病(COVID-19)大流行以及历史上其他几次呼吸道病原体疫情对人类健康造成了毁灭性影响，并带来了沉重的经济负担。目前的SARS-CoV-2疫苗接种规划未能充分诱导URT黏膜免疫应答，这可能反映在较高的疫苗突破性感染率和传播率，以及疫苗介导的保护持续时间有限。然而，诱导SARS-CoV-2特异性URT黏膜免疫可能会降低传播率，限制病毒进化，并提高疫苗诱导免疫的寿命，从而有助于结束大流行。因此，我们认为，作为现有SARS-CoV-2疫苗佐剂同时给予的鼻内IFN-α可能是一种提高疫苗总体效力和持久性的有价值策略，因为它有可能诱导出可靠的URT TRM应答，从而为SARS-CoV-2提供第一道特异性免疫防御。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9868365/
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