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题目：Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年2月1日
通讯作者单位：南安普顿大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05673-2
主要内容：
激活刺激性或抑制性受体的抗体对于治疗癌症或自身免疫性疾病具有很大的治疗意义。出现的情况是，如果这种抗体不与受体结合得太紧，其效果会更好。
抗体具有识别称为抗原的蛋白质特定部分的非凡能力，特别是那些与疾病或感染有关的抗原。免疫系统的B细胞制造抗体，它们可以被生成以任何蛋白质为目标，通过设计来调整其特性，并在体外大规模生产。因此，它们已经成为广泛使用的治疗方法。Yu等人在《自然》杂志上撰文，报告了抗原结合强度如何决定了用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病的三种抗体的有效性，作者认为，少即是多。
在治疗方面，针对刺激性或抑制性受体的抗体被用来调节免疫细胞的功能（图1）。那些与受体结合，从而阻碍受体与其通常的结合伙伴（配体）相互作用的抗体被称为阻断性抗体。阻断抑制性受体PD-1和CTLA-4的抗体提供了一种激活肿瘤靶向免疫细胞的方法，从而彻底改变了癌症治疗。相比之下，"激动剂 "抗体可以作为合成配体激活受体的功能。
这两种类型的抗体都具有作为临床工具的兴趣。尽管免疫系统可以消除肿瘤细胞，但肿瘤微环境往往具有免疫抑制性，抑制性受体和配体的高表达，而刺激性受体的配体缺乏。目前治疗癌症的一些发展集中在激活刺激性免疫受体的抗体上。Yu和他的同事研究了临床相关的激动剂抗体，其目标是CD40，一种在某些类型的免疫细胞（髓细胞和B细胞）上的刺激性受体，以及CD137，这也被称为4-1BB，一种在免疫系统T细胞上的刺激性受体。
另一个治疗发展领域集中在导致自身免疫性疾病的自我破坏性免疫反应。为了研究抗体介导的对自身免疫的抑制，作者研究了一种通过PD-1刺激免疫细胞的抑制性信号的抗体。
免疫系统会产生高亲和力的抗体--它们的结合，正如一种叫做解离常数的测量方法所评估的那样，通常在皮摩尔范围内。这确保了持久的结合，如果阻断抗体要发挥其作用，这一点很重要。然而，天然受体-配体相互作用的结合亲和力很弱，往往在低微摩尔范围内。对T细胞的主要激活受体（称为T细胞受体）的研究表明，低亲和力是受体功能的最佳选择。这种低的结合亲和力使配体能够结合足够长的时间，使受体能够启动一系列连续的信号步骤，但又有足够短的时间，使一个配体分子能够随后与许多受体结合，以扩大信号。
Yu及其同事研究了激动剂抗体是否存在一个最佳的中间亲和力。作者产生了一系列的激动剂抗体变体，它们以CD40为目标，具有很大的纳摩尔范围的结合亲和力。作者用小鼠和人类免疫细胞评估了这些变体。他们检查了B细胞和称为树突状细胞的免疫细胞的激活情况，监测了体内T细胞的激活相关增殖，并跟踪了抗肿瘤免疫反应的产生。Yu等人注意到一个钟形反应曲线，最佳解离常数在50nM的中间值附近。类似的针对CD137和PD-1的激动剂抗体变体的结合亲和力范围给出了具有可比性的钟形反应曲线的结果。
这些数据表明，最佳的抗体结合亲和力取决于其预期的应用。对于阻断性抗体，高亲和力是最有效的。然而，对于激动剂抗体，结果显示，中间亲和力的效果最好。
为什么中等亲和力的抗体是好的激动剂？这个问题可以分解为两个部分。抗体对受体的激活与受体通常（内源性）配体所发生的情况相比如何？抗体作用机制的哪些因素在对抗体亲和力的依赖方面呈现钟形曲线？
配体可以通过各种过程激活受体。其中包括驱动受体的构象变化，使多个受体小规模或大规模聚集，减缓受体在细胞膜上的扩散。此外，这些内源性配体还可能诱导受体内化到细胞中，在一个叫做内体的细胞器中继续发出信号，或使受体降解。配体可以以这样的方式依次作用于一个以上的受体分子。
激动剂抗体不一定与内源性配体结合在受体表面的同一部位。抗体在不同的 "臂 "上有两个结合区，这样的二价结构可以引发受体聚集，特别是在与CD40和CD137等受体结合时。这些受体需要三个受体蛋白来形成一个确定的复合物进行信号传导。与受体目标结合的抗体也可能与Fcγ受体结合（图1）。这限制了抗体在两个相互作用的细胞之间的有限空间内的解离，伴随着表面结合亲和力的增加。鉴于有这么多的选择，受体激活的机制往往很难确定。它们可能在激动剂抗体和内源性配体之间有所不同。
在Yu及其同事的研究结果中，中等亲和力的抗体在两个免疫细胞之间的界面上捕获目标受体时特别有效，而且可以比内源配体和高亲和力的抗体变体更有效地做到这一点。这可能表明，与内源性配体或高亲和力抗体相比，中等亲和力抗体具有更强的聚集受体的能力。
然而，以前建立受体聚集模型的工作表明，增加配体对受体的结合亲和力会指数性地增强受体聚集，这些结果并没有显示钟形反应曲线。然而，当抗体的使用量超过其抗原目标时，就像Yu及其同事的工作那样，高亲和力的抗体可能只使用其两个结合区中的一个与受体结合（单价），因此，与低亲和力的变体相比，其聚拢受体的能力可能较低。这是因为，对于受体聚集，一个抗体需要在短时间内同时与两个受体结合，然后不断地重复这个过程。在高亲和力抗体过剩的情况下，大多数受体将稳定地结合在一个抗体臂上，将有很少的自由受体可与受体结合的抗体的第二个臂结合。
激动剂抗体对受体扩散、内化的影响或连续接触多个受体的能力也可能导致中等亲和力抗体的高效力。对激动剂抗体的进一步调查有望带来对受体激活机制的深入了解。
确定激动剂抗体的最佳亲和力将推动治疗的发展。到目前为止，使用针对肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员的激动剂抗体治疗癌症的临床反应是令人失望的。尽管TNFR的情况可能涉及多种因素，但这些方法中有许多使用高亲和力的抗体，这就提出了通过亲和力优化改善反应的可能性。
最佳中间亲和力的概念也可能适用于含有与T细胞和肿瘤细胞结合的抗体片段的抗体和合成治疗剂。在这些双特异性试剂中，抗体的一个结合区可以通过接触T细胞受体的一部分，即CD3蛋白来激活T细胞，而另一个结合区则接触肿瘤相关的抗原，通常具有相对高的亲和力。
较低的CD3结合亲和力可能会减少T细胞产生称为细胞因子的炎症信号分子，而T细胞保留其杀伤肿瘤细胞的能力，从而减少这些治疗方法的毒性，这种毒性是由过度的细胞因子作用引起的。此外，针对T细胞受体CD28的双特异性抗体的新兴数据提供了一个使用具有中间亲和力的结合域的抗体的例子，突出了亲和力对最大化用激动剂抗体产生的反应的潜在影响。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05673-2
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