Nature：原发性实体瘤中TCA通量和ATP生成缓慢

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题目：Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年2月1日

通讯作者单位：普林斯顿大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05661-6

主要内容：

在不同类型的健康组织和小鼠的固体肿瘤组织中，记录了两种产生能量的代谢途径的活动。对这些测量结果的比较显示，固体肿瘤制造和使用能量的速度比大多数健康组织要慢，尽管肿瘤在生长和显示细胞分裂。

20世纪20年代，德国生理学家奥托-沃伯格（Otto Warburg）发现，与其他组织相比，肿瘤显示出更多的糖酵解，这是一种拆分葡萄糖分子以制造ATP分子形式的细胞能量的代谢途径。从那时起，科学家们就希望通过针对其改变的新陈代谢来杀死肿瘤。然而，人们不知道肿瘤的新陈代谢是快还是慢。

有两种途径可以制造ATP--糖酵解和三羧酸（TCA）循环。但是这两条途径的速率还没有在组织和肿瘤中一起测量过，因此肿瘤的整体ATP生产速度是未知的。一些人可能会认为癌症的能量生产会很快，因为肿瘤显示出高于正常的几个代谢途径的速率，包括糖酵解和核苷酸合成。然而，肿瘤往往血液供应不足，因此，氧气和营养物质相对较少，这表明它们可能没有原材料来推动快速的能量生产。

作者着手测量不同类型癌症的能量产生率，以更好地了解它们的新陈代谢和营养需求，并可能开发出针对其新陈代谢的治疗策略。

作者测量了健康小鼠组织和几种肿瘤模型中糖酵解和TCA循环的速率。为了做到这一点，作者给小鼠提供了用重同位素标记的营养物质--可用于糖酵解的葡萄糖版本或TCA循环使用的分子--并跟踪每个组织或肿瘤对这些营养物质的代谢速度。

通过测量糖酵解或TCA循环途径的速率，作者计算出每个组织或肿瘤类型的ATP生产速率。这意味着作者可以测量活体动物不同组织的能量产生速度，而不仅仅是在培养皿中的细胞。

作者发现，肿瘤制造ATP的速度比大多数健康组织要慢（图1）。这是因为，尽管肿瘤的糖酵解速度相对较高，但肿瘤的TCA循环速度比非肿瘤组织慢。然而，在癌症已经从原发性乳腺肿瘤扩散到肺部的小鼠中，肺部肿瘤（肺转移）的TCA-循环速率与健康肺部组织的TCA-循环速率相似，而比其来源的肿瘤更快。

如果肿瘤细胞制造和使用能量的速度相对较慢，那么它们是如何增殖的？肿瘤往往不执行它们所生长的组织的正常功能。例如，健康胰腺的主要任务之一是产生消化酶，但胰腺肿瘤细胞不产生这些酶。作者表明，通过避开这些正常的组织功能，肿瘤细胞可以节省ATP，然后将其用于细胞增殖。

值得注意的是，作者并没有发现肿瘤中的ATP浓度比正常组织中的低，相反，ATP的产生和消耗--它们是紧密耦合的--在肿瘤中比在大多数健康组织中要慢。作者的实验是在小鼠身上进行的，未来的工作将需要测试人们的癌症是否也表现出缓慢的TCA通量和ATP生产。

抗癌治疗策略应考虑到肿瘤的能量代谢缓慢这一事实。在杀死肿瘤之前，简单地抑制利用营养物质产生能量可能会损害对能量需求较高的健康组织。然而，治疗方法也许能够利用肿瘤的低ATP "预算"。化疗药物等压力源可能会增加肿瘤的能量需求，并使肿瘤对其他代谢干预措施敏感。此外，鉴于作者发现通过转移性扩散形成的肿瘤比其原始肿瘤使用更多的能量，也许针对转移的营养需求可能是针对这一致命的癌症阶段的一个有希望的战略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05661-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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