原文题目：Exercise-activated hepatic autophagy via the FN1-α5β1 integrin pathway drives metabolic benefits of exercise
通讯作者：Congcong He
隶属单位：西北大学范伯格医学院
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.01.011
体育锻炼对慢性疾病具有广泛的有益作用，包括 2 型糖尿病 （T2D）、心血管疾病和代谢综合征。相反，久坐不动的生活方式和缺乏身体活动是T2D发展的因果因素。肌肉收缩后，运动有助于肌肉形态和功能的适应，更重要的是系统地改善许多非收缩组织的功能。然而，运动引发全身代谢益处的分子机制在很大程度上是未知的，这限制了开发针对代谢紊乱的治疗干预措施的潜力。
图1：肝自噬激活对于运动诱导的胰岛素对高脂肪饮食（HFD）的敏化至关重要
自噬是一种必不可少的溶酶体降解途径，通过自噬体囊泡与溶酶体融合来分解和回收受损或不必要的细胞内结构。在正常情况下，自噬发生在低基础水平，其活性是由各种压力源诱导的，例如禁食。自噬异常最近与许多代谢紊乱有关。研究人员和其他人之前发现，运动是啮齿动物和人类骨骼肌自噬的有效诱导剂。
有趣的是，除了收缩肌肉外，研究人员发现运动还可以全身激活非收缩组织（包括肝脏，胰腺和脂肪组织）中的自噬。这是令人费解的，因为在运动过程中，非收缩组织不会像收缩肌肉那样经历自噬诱导的压力源，例如能量压力，氧化应激，和细胞内钙增加。因此，运动期间/运动后非收缩组织中的自噬是如何被激活的，以及这种自噬激活的功能，是需要研究的重要开放问题。生理学上，使用两种全球自噬缺陷小鼠模型的研究，全球Becn1/Beclin 1+/−敲除小鼠和Bcl2AAA小鼠支持全身自噬激活分别是运动诱导的运动耐力和葡萄糖耐量改善的关键。然而，由于以前的研究只关注运动对骨骼肌自噬的影响，运动激活自噬在非收缩组织中的机制和生理重要性仍然是个谜。
图2：FN1作为运动诱导、肌肉分泌、自噬诱导因子的鉴定
该研究还证明非收缩性肝脏中的运动激活自噬通过运动诱发的肌肉分泌纤连蛋白（FN2）和肝FN1受体α1β5整合素介导运动诱导的针对T1D的健康益处。通过小鼠模型中的细胞生物学和蛋白质组学分析、肌肉特异性 FN1 耗竭和肝脏特异性 α5 整合素耗竭，研究人员发现了一种以前未表征的 FN1-α5β1 整合素-IKK-JNK1-BECN1 途径，该途径调节运动诱导的肌肉-肝脏通讯、全身自噬激活和全身代谢改善。
自噬是一种进化上保守的分解代谢途径，可回收和动员营养物质作为合成代谢过程的构建块，并作为压力条件下能量生产的燃料。其在不同生理和病理条件下的组织特异性功能尚未揭示。在这项研究中，研究人员的研究结果证明了运动激活自噬在非收缩组织（肝脏）中的代谢功能和机制，作为运动介导其健康益处的重要途径。
图 4：肌肉分泌的 FN1 通过 α5β1 整合素-IKKα/β-JNK1-BECN1 途径激活肝自噬
研究人员发现肌肉来源的可溶性FN1是运动诱导的肝脏自噬以及肝脏和全身胰岛素对HFD喂养的敏化的关键调节因子。肌肉是释放多种肌因子的内分泌器官。值得注意的是，许多蛋白质组学研究有助于肌肉细胞分泌组的剖析;然而，现有的肌因子均未被确定为运动后自噬的有效诱导剂。例如，白细胞介素-6 （IL-6），一种报告的运动诱导的肌因子，对自噬活性有争议。已有报道IL-6对自噬的抑制和刺激作用。
IL-6的自噬激活作用主要在基础（静息）条件下观察到，但在运动后，IL-6似乎抑制肝细胞中的自噬和自噬基因表达，可能通过调节BECN1 抑制剂 BCL2。此外，鸢尾素，另一种先前报道的肌因子，可导致白色脂肪组织褐变，在研究人员的蛋白质组学研究中未确定。研究人员认为，部分原因是即使在高强度运动后，循环鸢尾素也略有增加（增加19%），与FN2增加1倍以上相比。因此，发现和表征可以全身激活自噬的新因子和途径有助于理解运动过程中的器官串扰。研究人员的研究结果揭示了FN1整合素途径以前未表征的功能，该途径主要研究ECM形成和肿瘤发生，以调节运动诱导的肌肉 - 肝脏通讯。
研究人员的研究还表明，肌肉分泌的FN1，而不是营养剥夺（禁食），通过靶非收缩组织上的α5β1整合素发出信号，激活自噬。值得注意的是，α5β1整合素最近也被报道参与A组链球菌感染的自噬诱导。因此，α5β1整合素可以在营养丰富的条件下调节自噬活化以响应各种胁迫。
图 5 ：肝脏α5整合素对于运动诱导的IKK-JNK1-BECN1激活、肝脏自噬和全身代谢益处至关重要
总体而言，通过收缩肌肉分泌的FN1激活的肝脏自噬驱动运动诱导的胰岛素敏化。在这项研究中，研究人员专注于肝脏作为非收缩组织的一个例子。其他非收缩组织（如脂肪组织）中运动诱导的自噬也可能有助于运动的代谢改善，因为肝脏特异性消耗ATG7或ITGA5并不能完全消除运动诱导的胰岛素致敏。因此，在未来，值得研究α5β1整合素-IKK-JNK-自噬轴在其他非肌肉代谢组织中的作用，以扩展对运动过程中全身自噬激活和全身代谢的理解。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.01.011
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