背景：
半乳糖凝集素是内源性糖结合蛋白家族，在广泛的生理和病理过程中起着至关重要的作用。作为一个群体，这些蛋白质利用细胞外和细胞内机制以及糖依赖性和非糖依赖性途径来重新编程多种细胞类型的命运和功能。鉴于其在组织纤维化和癌症中的多功能作用，半乳糖凝集素已被确定为这些疾病的潜在治疗靶点。
简介：
2023年2月9日，来自阿根廷布宜诺斯艾利斯大学自然科学学院的Gabriel A. Rabinovich教授课题组在Nat Rev Drug Discov（IF: 112.2）杂志上发表题为“Targeting galectin-driven regulatory circuits in cancer and fibrosis”的文章[1]。在本文中，作者重点关注半乳糖凝集素，特别是半乳糖凝集素1 (GAL1)， GAL3和GAL9与肿瘤进展和纤维化疾病的治疗相关性。作者考虑了一系列针对半乳糖凝集素的策略，包括小分子碳水化合物抑制剂、天然多糖及其衍生物、多肽、肽模拟物和生物制剂(特别是中和单克隆抗体和截短半乳糖凝集素)，并讨论了它们在纤维化和癌症临床前模型中的作用机制、选择性和治疗潜力。还回顾了旨在评估半乳糖凝集素抑制剂对特发性肺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和癌症患者疗效的临床试验结果。糖生物学研究的快速进展，以及缓解纤维化炎症和克服抗癌疗法耐药性的药物的迫切需求，将加速抗半乳糖凝集素疗法向临床实践的转化。
主要结果：
半乳糖凝集素类的细胞作用。
半乳糖凝集素通过对细胞内和细胞外机制的影响调节细胞信号并重新校准细胞反应的性质和大小。半乳糖凝集素最初被定义为β-半乳糖苷结合蛋白，因为它们能识别存在于各种糖缀合物中的含有半乳糖β(1-4)GlcNAc的表位。然而，最近对哺乳动物半乳糖凝集素的生化研究揭示了它们的碳水化合物识别域(CRDs)的细微差异，这可以解释它们的一些不同的生物活性。半乳糖凝集素家族成员被分为三个亚家族(图1)，其中包括原型半乳糖凝集素(GAL1、GAL2、GAL5、GAL7、GAL10、GAL11、GAL13、GAL14和GAL15)，它们作为单体或具有相同CRD的非共价同二聚体发挥作用;嵌合型半乳糖凝集素(GAL3)，它只包含一个CRD，可以通过非凝集素的N末端结构域进行寡聚化;以及串联重复型半乳糖凝集素(GAL4, GAL6, GAL8, GAL9和GAL12)，它们包含两个CRDs，每个CRD由一个柔性连接肽连接。
半乳糖凝集素也通过不依赖于内质网和高尔基体的非经典途径由细胞分泌。在细胞外空间，半乳糖凝集素可以交联细胞表面的糖基化受体(图1)，从而建立多价晶格，将基于糖的信息转化为不同的信号程序。
癌症中的半乳糖凝集素。
半乳糖凝集素通过糖基化依赖或非依赖机制对肿瘤进展产生广泛影响，可调节增殖、逃避生长抑制因子和免疫应答、抵抗细胞死亡、诱导血管生成、炎症和转移。这些受半乳糖凝集素影响的回路可塑造个体肿瘤微环境中的肿瘤、内皮和免疫区室(图2)。这些作用具有局部和全身影响，并可能促进影响癌症患者临床结局的过程。为了证实这些聚糖结合蛋白的治疗相关性，作者提供了几个例子来强调半乳糖凝集素的影响，最显著的是GAL1, GAL3和GAL9，对肿瘤的重编程，血管和免疫景观，以及它们对肿瘤生长和进展的影响。
半乳糖凝集素重新编程肿瘤细胞的命运。
GAL1在大多数肿瘤组织及其相关间质中表达上调，并被认为是乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺腺癌和黑色素瘤中预后不良的生物标志物。消化道和泌尿系统肿瘤以及甲状腺癌和黑色素瘤高表达GAL3;相反，GAL3在生殖道肿瘤中表达下调。GAL3的亚细胞区室化是其促进或抗肿瘤作用的关键因素。例如，在神经母细胞瘤患者中，细胞核内GAL3增加与较好的结局相关。另一方面，GAL9的表达可以在肿瘤转化过程中上调或下调，这取决于特定的肿瘤类型。由于这些凝集素的表达在肿瘤进展过程中会发生变化，因此它们被提议作为诊断、预后和/或干预不同癌症阶段的生物标志物。
半乳糖凝集素诱导异常血管生成。
异常的血管生成和原有血管的转流在肿瘤、炎症和纤维化疾病中至关重要，因为这些过程提供了维持低氧环境所需的营养和氧气。有趣的是，在免疫抑制或缺氧刺激下，内皮细胞的糖含量变化很大，这有利于暴露半乳糖凝集素特异性的糖表位。几个半乳糖凝集素家族成员由于能够结合EC表面不同的糖基化受体而具有促血管生成活性。例如，GAL1与血管内皮生长因子(VEGF)受体2 (VEGFR2)上的复杂n -聚糖相互作用，并促进受体磷酸化，随后激活AKT和ERK1/2信号通路，从而在抗VEGF治疗耐药的肿瘤中保留血管生成(图2)。这些作用将肿瘤的缺氧与在黑色素瘤、肺癌、前列腺癌和胰腺癌中发现的异常血管生成通路联系起来。同样，与跨膜糖蛋白神经纤毛蛋白1 (NRP1)的相互作用对于GAL1驱动的血管生成和血管通透性的诱导是必不可少的。
半乳糖凝集素塑造免疫景观。
半乳糖凝集素通过靶向淋巴样细胞和髓样细胞来抑制抗肿瘤免疫应答(图2)。值得注意的是，半乳糖凝集素-聚糖相互作用改变了几种癌症类型的免疫格局。此外，半乳糖凝集素可调节癌症相关成纤维细胞，并可影响其促肿瘤发生和促转移的活性。
半乳糖凝集素抑制抗肿瘤免疫的作用涉及与先天和适应性免疫应答相关的多种途径。例如，耐受性树突状细胞的诱导由GAL1驱动，免疫抑制性(m2型)巨噬细胞的募集和分化由GAL1、GAL3或GAL9触发。GAL1和GAL9诱导CD4+和CD8+调节性T细胞(Treg细胞)分化和扩增;而效应性辅助性T细胞1 (TH1)、TH17和CD8+ T细胞的凋亡则由GAL1和GAL9介导;GAL1可诱导合成IL-10、IL-27等抗炎细胞因子;GAL3抑制自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性和单核细胞髓源性抑制细胞(MDSCs)的扩增;T细胞排斥是由GAL1调控的，而T细胞浸润的趋化因子梯度在GAL3的应答中受到抑制。
纤维化中的半乳糖凝集素。
GAL3在人类的纤维化病变中表达上调，并且GAL3缺陷小鼠的肝和肺纤维化严重程度降低。因此，GAL3有望成为纤维化疾病的治疗靶点。在机制上，GAL3通过与中性氨基酸转运体CD98相互作用诱导促纤维化巨噬细胞表型。同样，分泌GAL3的巨噬细胞驱动肌成纤维细胞分化，最终导致瘢痕形成。此外，内皮细胞和肌成纤维细胞激活后上调GAL3的表达;这促进了EMT、细胞凋亡、肌成纤维细胞增殖和增强纤维连接蛋白和细胞外基质中发现的其他蛋白的产生。
与GAL3类似，GAL1和GAL9也被认为促进纤维化过程，这主要是基于对半乳糖凝集素缺陷小鼠的研究。GAL1 mRNA在IPF患者肺组织中表达增高，GAL1和GAL9在纤维化肝组织中表达明显。GAL1的促纤维化作用与TGFβ驱动的成纤维细胞分化相关。因此，沉默GAL1可预防低氧诱导的肺纤维化，并阻止预期的肺功能下降。GAL9在肺纤维化疾病中的作用仍有争议。
靶向半乳糖凝集素的策略。
随着我们对半乳糖凝集素在癌症和纤维化中的作用的了解不断深入，针对GAL1、GAL3和GAL9的各种化学和生物制剂也被开发出来。这些药物包括小分子化学抑制剂、天然多糖及其合成衍生物、多肽和模拟肽，以及小干扰RNA (siRNA)、适配子、截短半乳糖凝集素和中和单抗等生物制剂。
结论和展望：
小分子半乳糖凝集素抑制剂的开发已向高亲和力药物发展，克服了低稳定性和寿命等限制，并导致目前正在临床评估的两种开创性化合物:用于IPF的TDG衍生物GB0139和用于NASH、肝纤维化和NSCLC的α-硫半乳糖苷GB1211。从临床试验中获得的结果来看，它们在纤维化和癌症方面的治疗潜力都很有希望。例如，评估GB1211联合派姆单抗治疗HNSCC和黑色素瘤的安全性和有效性的II期试验预计将于2023年开始。
总之，糖生物学的快速进展，一些半乳糖凝集素抑制剂在临床前研究和临床试验中的良好表现，以及对癌症和纤维化疾病替代疗法的迫切需求，应有助于加速抗半乳糖凝集素疗法转化为临床实践。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41573-023-00636-2
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