Nature：TET2 可防止不受控制的 BATF3 诱导的 CAR T 细胞扩增

原文题目：TET2 guards against unchecked BATF3-induced CAR T cell expansion

通讯作者：Michel Sadelain

隶属单位：纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞工程和免疫学项目中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05692-z

CAR是抗原的合成受体，可指导T细胞特异性并增强抗肿瘤功能。CAR T 细胞治疗复发和难治性急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤可产生很高的完全缓解率，尽管很大一部分患者最终会因疾病复发。需要新的策略来增强CAR-T细胞的整体疗效，以防止这些复发并解决实体瘤治疗。研究人员假设表观基因组编程可以与CAR协同作用，通过支持T细胞增殖和功能持久性来促进CAR-T细胞活性。TET2是TET表观遗传调节因子家族的成员，其连续氧化DNA中的5-甲基胞嘧啶。转基因小鼠T细胞受体的研究以及一名接受 CAR T 细胞治疗的具有亚形 TET2 等位基因的淋巴瘤患者的病例报告提示 TET2 缺失可能会增强 T 细胞反应。TET2 突变在骨髓和淋巴系统恶性肿瘤中很常见，但不足以建立恶性状态。在这里，研究人员报告了缺乏TET2的CAR-T细胞的意外抗原非依赖性克隆扩增，这取决于BATF3的持续表达。

研究人员发现双等位基因TET2破坏可以增强人CAR-T细胞的功效和增殖。增加的功效与小鼠TCR转基因T细胞的早期观察一致，以及在接受 4-1BB CAR 治疗的患者中克隆扩增的病例报告中。然而，CAR-T细胞抗肿瘤活性的功能增强取决于CAR，而不仅仅是TET2状态。用Rv-2BBz，Rv-19z + 1928-4BBL和TRAC-1z增强了TET1928编辑的T细胞的肿瘤消除，但Rv-1928z没有增强。随着时间的推移，TET2床CAR-T细胞以超增殖状态反复出现，始终与CAR表达相关，尽管不需要CAR抗原的存在，并且独立于TCR。TCRvβ测序在用TET2编辑的Rv-19BBz，Rv-1928z + 4-1BBL和TRAC-1928z处理的小鼠中鉴定出多个T细胞克隆，而过度增殖的TET2编辑的Rv-1928z CAR-T细胞在发生时是罕见和单克隆的。这些观察结果强调了一种概率命运，其中在短寿命的Rv-2z CAR T细胞中，在TET1928编辑的T细胞中建立超增殖状态的机会很低，很少允许罕见的突破性克隆，并且随着自主促进更大持久性的CAR设计而增加。

过度增殖性 TET2床CAR-T细胞具有继发性突变，与先前的报告一致，这些报告显示TET2在维持基因组完整性方面发挥作用。然而，研究人员没有发现不同TET2之间的复发突变。床已知与 T 细胞白血病/淋巴瘤相关的 CAR T 细胞群或突变。相反，研究人员确定了对BATF3表达的严格要求，这与以增强的BATF3和MYC可及性为特征的表观遗传特征相关。

AP-1因子在不同T细胞状态中至关重要。小鼠CAR-T细胞中的BATF过表达增强其抗肿瘤活性。T细胞中的BATF3过表达增强其CCR7表达和记忆形成，尽管高水平的BATF3也与人类CAR-T细胞衰竭有关。研究人员在这里发现，在TET2缺失引起的表观遗传变化的背景下，持续的BATF3表达程序是过度增殖状态而不是T细胞记忆。此外，TET2床尽管在效应位点中保持基因组可及性，但CAR-T细胞在激活时表现出细胞溶解功能降低和细胞因子反应差，这表明效应器功能被转录下调。这些观察结果指出，T细胞状态与规范定义的T细胞耗竭不同和 T 细胞记忆。因此，研究人员的研究结果将TET2确立为BATF3的表观遗传调节因子，以防止不受控制的增殖并保持T细胞基因组的完整性。

已知几种AP-1因子可能促进肿瘤发生。JUN和BATF过表达可导致不受控制的增殖。BATF3已被证明可以通过MYC驱动T细胞白血病/淋巴瘤的增殖或 IL-2R。T 细胞白血病/淋巴瘤中 BATF3 的持续表达与 BATF3 位点的活化超级增强子有关。研究人员在这里报告的过度增殖CAR-T细胞表型强调了CAR-T细胞表观遗传编程的效力，但揭示了操纵TET2可能引起的长期安全问题和 AP-1 因子。值得注意的是，TET2床CAR T细胞对地塞米松保持高度敏感，地塞米松降低了TET3中BATF2和MYC的表达床CAR T 细胞。这种高灵敏度可以解释在携带 TET2 缺陷的 19BBz CAR T 细胞克隆患者中观察到的皮质类固醇给药以控制细胞因子释放综合征时突然出现的克隆收缩。然而，TET2在CAR-T细胞治疗中的故意中断可能令人担忧，特别是在更有可能发生DNMT3A突变的老年人中。可与 TET2 缺失协同作用，促成 T 细胞癌变。筛查易发生过度增殖或转化的预先存在的突变应有助于减轻这种危害。TET2在CAR-T细胞生产过程中的瞬时或部分抑制可以避免这种风险。

总之，TET2的破坏增强了CAR-T细胞的功效并促进了持续的T细胞积累，但暴露了容易积累继发性突变的过度增殖状态的风险。这些发现证明了表观遗传重编程改变CAR-T细胞命运的巨大潜力，并强调了AP-1因子（如BATF3）如何在不同的表观遗传背景下指导不同的效应和增殖状态。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05692-z

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