背景：
急性髓系白血病(AML)是一种遗传水平的异质性疾病。AML治疗领域正逐渐从单纯基于强化化疗的统一方法(如“7+3”)转向个性化治疗。AML的治疗现在可以根据患者的特征和细胞遗传学/分子疾病特征进行个体化。
简介：
2023年2月，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病系的H. M. Kantarjian教授课题组在Ann Oncol（IF: 51.7）杂志上发表题为“Moving toward individualized target-based therapies in acute myeloid leukemia”的文章[1]。在这篇文章中，作者将对AML的个体化靶向治疗进行全面的总结。首先讨论根据患者的年龄和/或合并症选择强化和低强度治疗方法。作者随后详细综述了可从加用靶向药物中获益的特定分子定义的AML亚型。在此背景下，作者强调对肿瘤蛋白p53 (TP53)突变的AML的新型疗法的迫切需求。然后，作者提出了在没有可直接作为治疗靶点的突变的患者中优化AML治疗的方法。最后，讨论了利用可检测的残留病变来根据缓解质量改进治疗的新作用。
主要结果：
基于患者健康的个体化治疗。
从历史上看,不适合强化化疗（IC）的AML患者要么是提供临终临终治疗,要么是用羟基脲或低剂量的cytarabine(LDAC)治疗的。在21世纪初, HMAs AZA或DAC最初为治疗骨髓增生综合征(MDS)而开发,也被发现在AML中是有效的。对HMA单疗法的预期是适度的,包括完全缓解(CR)15% - 20%和中位数OS：7 - 10.4个月。维奈托克(Venetoclax)是一种口服的BCL-2小分子抑制剂，可将促凋亡蛋白从BCL-2中移除，并导致启动的癌细胞凋亡。值得注意的是，BCL-2抑制与HMAs具有协同作用。突破性的3期VIALE-A研究表明，AZA +维奈托克联合治疗优于AZA单药治疗，达到CR+不完全血液学恢复(CRi)的CR率为66.4%，中位OS为14.7个月。因此，AZA +维奈托克被确定为不适合接受IC治疗的AML患者的新标准治疗。
FLT3突变的AML。
大约1 / 3的AML患者发生FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)基因突变。FLT3突变可由内部串联重复(FLT3-ITD)或酪氨酸激酶结构域突变(FLT3- TKD)组成，导致细胞增殖。FLT3-ITD与单纯IC治疗患者的缓解时间缩短和OS更差相关。这使得FLT3成为小分子抑制剂的靶点。在年轻/健康的FLT3突变型AML患者中，第一代FLT3抑制剂(如索拉非尼和米哚妥林)已被用于IC主要方法。在随机2期SORAML试验中，276例未经FLT3状态选择的AML患者(17%有FLT3-ITD突变)接受了“7+3”治疗，联用或不联用索拉非尼。联合用药与EFS和RFS改善相关，但与OS无关。在3期RATIFY试验中，717例FLT3突变型AML患者被随机分组，分别接受“7+3”+米哚妥林治疗和“7+3”单独治疗。联合治疗组改善了OS(中位OS 74.7个月vs 25.6个月，P = 0.009)，因此FDA于2017年批准米哚妥林联合IC治疗新诊断的FLT3突变型AML。新一代FLT3抑制剂通常更强效、更特异。
基因赖氨酸甲基转移酶2a (KMT2A，位于11q23)在染色体易位中与急性白血病中广泛的融合伙伴(80þ)进行鉴定。在AML中，约5% ~ 10%的病例被发现有KMT2A重排(KMT2Ar)，在继发于拓扑异构酶ⅱ抑制剂的治疗相关AML病例中，这一发生率较高(超过70%)。KMT2Ar的预后不良，耐药、复发率和中枢神经系统受累的发生率高。KMT2Ar-AML的核心致病机制是诱导一个异常的基因表达程序，包括同源盒(HOX)基因及其辅因子MEIS1的过度表达，重现早期造血过程并驱动白血病发生。蛋白menin是KMT2A融合蛋白的重要结合伴侣。如果没有KMT2A的相互作用，白血病基因的表达模式就消失了。因此，menin上的KMT2A结合位点成为开发小分子抑制剂的靶点。
无直接可作为治疗靶点突变AML患者的优化治疗。
在强化化疗基础上加用吉妥珠单抗(GO)。
在对将GO与“7+3”联合应用的ALFA-0701试验的分子数据进行的分析中，仅ELN 2017低危和中危疾病(CBF-AML被排除)中发现了GO的EFS获益。进一步分析数据显示，GO的EFS和OS获益仅限于具有FLT3-TKD、FLT3-ITD、KRAS、NRAS、JAK2和PTPN11等信号突变的患者，这些信号突变也与GO的靶点CD33表达增加相关。因此，在有激活性信号突变且无其他可直接作为治疗靶点的突变的ELN 2017无不良风险AML中，在IC基础上加用GO是一个考虑因素。
在强化化疗基础上加用维奈托克。
对于老年/不适合型AML患者，维奈托克是标准低强度疗法的既定组成部分。然而，venetoclax也正在与IC联合治疗较年轻/健康的患者。在一项纳入初治(n = 29)和复发/难治(n = 39) AML患者的Ib/II期研究中，venetoclax与FLAG-Ida联合应用。由于担心联合治疗方案会加重骨髓抑制，并且3/4级感染并发症的发生率增加，因此推荐的2期维奈托克剂量为第1 ~ 14日每日400 mg(比最初计划的21日疗程短)，阿糖胞苷剂量降低至1.5 mg/m2。联合治疗方案是安全的，30日和60日死亡率分别为0%和4.4%，但感染发生率相对较高(50%的中性粒细胞减少性发热、35%的菌血症、28%的肺炎和12%的脓毒症)。在未接受过治疗、复发/难治和总体队列中，CR+CRh+CRi的发生率分别为90%、67%和76%。第2疗程后的计数恢复常常延迟，59%的患者需要40天以上。中位随访12个月时，未接受治疗的队列未达到中位OS(12个月时为94%)，复发/难治性队列为13个月。
基于可检测残留病变的个体化治疗。
MRD评估是一组高灵敏度的实验室技术，允许检测治疗后残留的少量白血病细胞，其灵敏度一般在0.1% ~ 0.01%范围内。目前最常用的方法是依靠异常细胞表面蛋白表达来识别白血病母细胞的流式细胞术，以及纵向追踪白血病特异性遗传改变的实时定量PCR (RT-qPCR)。大量研究表明，治疗后可检测到的MRD与复发风险增加和OS较差相关。
MRD状态作为预后标志物的价值已得到充分证实。对于CR期有持续MRD的AML患者，最佳治疗方案仍不清楚。毫无疑问，对于CR期AML患者的MRD阳性疾病，需要改变治疗方案，从而可能改善结局。然而，这一概念仍需在临床试验中得到证实。探索MRD指导策略的研究实例包括GIMEMA AML1310。在这项2期研究中，我们利用MRD状态将中危AML患者分层，分别在MRD阳性的情况下接受同种异体SCT，在MRD阴性的情况下接受自体SCT。通过这一方法，中危患者的结局[OS和无病生存期(DFS)]与低危患者相当。
MRD指导疗法的一个显著局限性是目前还没有一种药物能够可靠地根除MRD(所谓的“MRD橡皮擦”)。使用免疫疗法(如来那度胺或纳武利尤单抗)的方法在消除MRD方面取得的成功有限。我们认为最有希望的候选MRD消除剂包括基于免疫的替代疗法。针对髓系或白血病过表达抗原的特异性单克隆抗体可用于递送细胞毒性有效载荷(ADCs)或募集T细胞[双特异性抗体(BiTEs)]。靶向CD33、CD123、CLL-1 (c型凝集素结构域家族12成员A)和FLT3的各种构建体正处于临床试验的早期阶段。这些方法可能具有作为MRD消除器的潜力。SL-401 (tagraxofusp)是一种CD123导向的ADC，在一项2期研究中，SL-401被评估为CR期AML的巩固治疗，但有持续的MRD, 1例患者接受该治疗后MRD水平显著降低。XmAb14045 (vibecotamab)是一种CD123-CD3 BiTE，目前正在CR期MRD阳性AML患者中进行一项2期研究，主要目的是确定向MRD阴性状态的转换率(NCT05285813)。嵌合抗原受体(CAR) T细胞、自然杀伤(NK)细胞和基于疫苗的疗法也有希望成为MRD消除器。
结论和展望：
AML治疗领域正在迅速发展。在过去的十年中，许多有效的靶向药物被批准，更多的药物正在迅速涌现。AML以前是一种使用20世纪70年代开发的化疗方案进行统一治疗的疾病，而现在我们应将其视为一种异质性疾病。治疗可根据患者的体质/合并症进行优化，指导选择强化或低强度治疗。同时，每个病例的分子特征预测了对特定药物的敏感性，并指导了靶向药物的添加。
最后，作者预测，对于已达到缓解但复发风险高的患者，高敏感性疾病追踪技术(MRD)最终将用于调整治疗。在这种情况下，靶向免疫疗法(BiTEs; CAR-T或NK细胞疗法;疫苗方法)由于疾病负担较低和宿主免疫功能改善，可能会很有前景。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923-7534(22)04734-2
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
