背景：
肿瘤的进展受局部微环境的调节。这个环境中有许多免疫细胞，其中巨噬细胞是最丰富的。临床相关数据和大量小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)具有促癌作用。在原发肿瘤中，TAMs促进肿瘤细胞侵袭和内渗，促进肿瘤干细胞活性并诱导血管生成。在转移部位，与转移相关的巨噬细胞促进外渗、肿瘤细胞存活和持续生长，并在某些情况下维持肿瘤细胞休眠。在原发灶和转移灶中，TAMs均可抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的活性，而这些细胞具有消灭肿瘤的潜力。这些活动提示TAMs将成为治疗干预的主要靶点。
简介：
2023年2月15日，来自英国爱丁堡大学女王医学研究所生殖健康研究中心的Jeffrey W. Pollard 教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“A timeline of tumour-associated macrophage biology”的文章[1]。在这篇文章中，作者将巨噬细胞生物学的主要促进进展置于背景下，按时间顺序探讨我们对TAM生物学理解的演变。
主要结果：
癌症中的巨噬细胞。
自Metchnikoff发现以来，人们对这些存在于所有哺乳动物组织中的吞噬细胞进行了多次尝试。它们最初被定义为能够有效摄取颗粒染料的细胞，从而在1923年产生了网状内皮系统的定义。这个系统区分大的(巨噬细胞)和小的(巨噬细胞):后者现在被称为中性粒细胞。在某种程度上，网状内皮系统仍然被使用到今天，尽管最初的实验没有测量真正的吞噬作用，因为它包括了微胞饮作用，因此将巨噬细胞与内皮细胞等不是真正吞噬作用的细胞分组，这些细胞的功能和来源都不同。巨噬细胞生物学的另一个重大进展是以抗原非依赖性方式定义了不同的活化状态。活化的巨噬细胞可以杀死细菌病原体首次被发现是在20世纪60年代。目前已知，这种状态是对干扰素-γ (IFNγ)和toll样受体(TLR)激活的反应。1992年，另一种激活状态被定义为对寄生虫感染和哮喘等疾病的反应，可归因于暴露于IL-4和IL-13。
除了这些多肽生长因子和白细胞介素，20世纪70年代还发现了一组趋化因子。首先是CXC趋化因子4 (CXCL4)和C-C基序趋化因子1 (CCL1)。此后，许多趋化因子被发现，其中很大一部分以复杂和重叠的方式影响单核细胞和巨噬细胞的募集和分化。在已知趋化因子特性之前，Mantovani研究小组表明，肿瘤细胞产生了TAMs的趋化剂。有趣的是，其中两项研究中的TAMs刺激了体外肿瘤细胞增殖，但在大多数其他模型中，TAMs杀死了肿瘤细胞。这些模型中的主要趋化因子被证明是CCL2，这是一种小鼠单核细胞特异性趋化因子，最早由Rollins和Stiles发现，并将其命名为JE 66。该因子于1989年从人粒-单核细胞系中独立纯化。在肿瘤细胞中，CCL2过表达导致肿瘤生长的小幅增强，尽管这与TAM内流相关，但并未显示其机制是通过TAM发挥作用的。因此，在20世纪70年代末，形成了TAMs可能具有促肿瘤和抗肿瘤作用的想法，即它们通过肿瘤分泌的趋化因子募集到肿瘤。
TAMs的临床相关性。
"对各种癌症中癌基因表达的筛查发现，在子宫内膜癌中编码CSF1R的基因过表达。"随后的研究检测了CSF1，发现它在卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌中过表达，并且这种表达与不良预后相关。在子宫内膜癌中，一项前瞻性研究表明，与正常上皮相比，CSF1在肿瘤中的表达高度上调，并且血清CSF1与不良结局相关。在对这一患者人群的随访研究中，肿瘤上皮CSF1表达被证明是生存期较短的独立预测因素。重要的是，CSF1在子宫内膜癌中的表达在这些癌症的侵袭前被特别注意到，而不是在侵袭前，物理限制的肿瘤细胞中。数项研究还发现，在人类癌症中，单核细胞趋化因子CCL2水平升高，与TAM浸润直接相关。
随着对各种癌症开展的研究越来越多，巨噬细胞或其生长因子的存在与不良预后之间的关联越来越强。在随后的Meta分析中，Lewis及其同事指出，在大多数癌症类型中，TAM密度与较差的临床结局相关。这一结论在更大规模的荟萃分析中得到了加强，该分析表明，在约80%的研究中，高TAM密度与不良预后相关。此外，后来对1,699例胰腺癌患者进行的一项荟萃分析也表明，高TAM密度与不良结局相关。
对肿瘤免疫细胞进行测序的现代研究进一步支持了TAM密度增加与不良临床结局之间的相关性。在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，肿瘤细胞通过表观遗传修饰获得髓系转录相关程序，从而招募巨噬细胞，从而避免免疫监视，促进肿瘤生长。类似地，在乳腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，肿瘤细胞协同B细胞祖细胞走向巨噬细胞，这些祖细胞对CD8+ T细胞表现出免疫抑制表型。细胞命运向髓样或巨噬细胞表型的这些改变增强了恶性程度，为TAMs在肿瘤进展和转移中的重要性提供了有力的论据。
巨噬细胞的功能定义。
虽然根据细胞因子反应定义的功能状态(如M1或M2)有价值，但应记住，巨噬细胞的最初定义与功能相关:吞噬、组织修复和发育。通过根据巨噬细胞的功能进行分类，而不是根据M1或M2这些总称进行分类，这有助于防止分析偏倚，并捕获巨噬细胞多样性。在胶质母细胞瘤模型中，肿瘤相关单核细胞具有血管生成功能，但与TAMs的组织修复表型不同。cDNA微阵列分析进一步证实了这些TAMs的表型。随后，TIE2+/MRC1+巨噬细胞群也被证明在化疗刺激下增强血管生成。此外，MAM群体已被证明通过几个阶段分化促进肿瘤细胞的生存和持续生长。谱系追踪实验表明功能性TAMs从促进侵袭的逐渐分化为促进内渗的。早期肿瘤的MAM表型是由IL-4驱动的，但随着肿瘤的进展，IFNα信号开始占主导地位，并保留了一些TH2极化的元素。
TAMs的临床前靶向。
临床前机制研究和临床相关性的总体结论是，巨噬细胞通常促进肿瘤。事实上，有证据提示，从起始到终末期转移性疾病，TAMs在整个转移级联过程中均为肿瘤前病变。这使得TAMs成为有吸引力的治疗靶点，无论是通过消融，还是通过重新编程其功能来增强传统化疗、放疗以及最近的免疫治疗。事实上，在小鼠模型中，TAMs在对此类常规癌症疗法的耐药性中发挥了重要作用。例如，组织蛋白酶的巨噬细胞表达为癌细胞提供保护，使其免受化疗的细胞毒性作用，从而减弱化疗反应。它们还通过VEGF的表达促进化疗后的肿瘤复发，最终增强肿瘤的血运重建。TAMs也抑制对放疗的反应。在原位胰腺导管腺癌小鼠模型中，使用抗CSF1R策略抑制TAMs可增强肿瘤抗原呈递和抗肿瘤免疫应答，从而增加对免疫检查点抑制剂的应答。
TAM在人类中的靶向作用。
TAM靶向药物作为单药治疗或与美国食品药品监督管理局(FDA)批准的免疫检查点抑制剂联合优化TAM特异性治疗药物在学术和制药层面都受到了极大的关注。迄今为止，有四种主要的TAM靶向策略被使用，它们的时间线同时运行:(1)抑制单核细胞和巨噬细胞的募集和生存，(2)靶向吞噬作用，(3)巨噬细胞重编程和(4)巨噬细胞编辑用于细胞治疗。
结论和展望：
总之，过去50年积累的数据为TAMs作为TME的前肿瘤细胞提供了强有力的证据。这篇展望文章的目的是强调巨噬细胞生物学的主要发现，由于改进的临床前模型和临床样本分析推动了我们目前对TAMs的理解。当然，对于每一个主要的发现，都有大量的论文进一步描述了细胞内和细胞外控制巨噬细胞的机制和信号通路。这些细节超出了本文的范围，但是读者可以参考贯穿全文的现代评论。这些数据表明，我们仍在了解TME的复杂性，包括肿瘤进展期间的细胞相互作用和对治疗的反应。
总之，最近的技术进步已经能够解码人类肿瘤中的TAM复杂性。这些重要的步骤将使TAM在临床中有更精确的靶点。下一个重大挑战将是将这些技术应用于来自之前癌症治疗失败患者的临床样本，以评估TAM在癌症治疗耐药期间的演变。
原文链接：
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