Cell Host & Microbe: 自噬可以调控肠杯状细胞粘液分泌缓解IBD

导读

结肠杯细胞是一种特殊的上皮细胞，它分泌粘液以物理上分隔宿主及其微生物群，从而防止细菌入侵和炎症。杯状细胞如何控制它们分泌的粘液量尚不清楚。研究者发现，通过Beclin 1对小鼠的自噬进行结构性激活，能够通过减少内质网(ER)压力而产生更厚、更难穿透的粘液层。因此，从基因上抑制Beclin 1诱导的自噬会损害粘液的分泌，而药物缓解内质网应激会导致粘液的过度产生。这种内质网应激介导的粘液分泌调节依赖于微生物区系，需要克罗恩病风险基因NOD2。粘液的过量生产改变了肠道微生物群，特别是扩大了利用粘液的细菌，如粘液阿克曼氏菌，并防止化学和微生物驱动的肠道炎症。因此，内质网应激是限制粘液分泌的细胞内在开关，而自噬通过缓解内质网应激来维持肠道内环境平衡。

论文ID

题目：Autophagy controls mucus secretion from intestinal goblet cells by alleviating ER stress

译名：自噬通过减轻内质网应激控制肠杯状细胞粘液分泌

期刊：Cell Host Microbe                                    

IF：31.316

发表时间：2023.2

通讯作者单位:巴伊兰大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.01.006

主要内容

杯状细胞是一种肠道上皮细胞，可以分泌粘液和抗菌蛋白，在宿主和微生物群之间建立化学屏障。这种粘液屏障对宿主和其微生物群之间的共生至关重要，因为它限制了微生物与宿主上皮的接触和随后的促炎反应。这种屏障的破坏和细菌对内粘液层的渗透是炎症性肠病(IBD)和肠道感染的标志，也可能是原因。然而，尽管杯状细胞很重要，但它们如何控制分泌到肠腔的粘液量尚不清楚。

杯状细胞的任务是产生粘液，以保护肠道免受微生物的入侵。然而，这些细胞如何控制它们需要分泌的粘液的确切数量尚不清楚。我们的结果阐明了内质网应激和自噬是如何控制肠道杯状细胞的粘液分泌的。作为分泌大量蛋白质的分泌细胞，杯状细胞天生对内质网应激的积累非常敏感。事实上，参与UPR的基因丢失会导致体内杯状细胞的凋亡。此外，单细胞分析显示，在稳定状态下，野生型小鼠的杯状细胞群中，参与缓解内质网应激的基因特异性地丰富。这一观察结果表明，与其他肠道上皮细胞相比，杯状细胞执行一种转录程序，旨在缓解稳态时的内质网应激，试图通过这些杯状细胞来保持蛋白质平衡。因此，内质网应激与粘液分泌的耦合可能是一种机制，当细胞被推到极限时，杯状细胞通过减少粘液分泌来保持活力。当粘液被释放并传递到体外时，其浓度不能作为调节分泌率的反馈。然而，我们在这里描述的通过内质网应激调节的机制可以提供细胞对粘液分泌量的内在控制。

Becn1F121a小鼠产生较厚且穿透性较差的结肠粘液层，并在结肠组织中建立抑制的免疫反应

Beclin 1的激活如何缓解杯状细胞的内质网应激目前尚不清楚。自噬已被证明可以通过多种机制减轻其他细胞的内质网应激。特别是在肠上皮细胞中，自噬被证明通过依赖于Atg16L1的自噬来移除肌醇需要酶1a(IRE1a)，从而减轻内质网应激并保护杯状细胞的功能。然而，另一种可能性是自噬从杯状细胞中去除错误折叠的蛋白质。正确折叠粘液形成蛋白MUC2对杯状细胞来说是一项艰巨的任务，而这一折叠过程中的缺陷已被认为与杯状细胞功能障碍有关。

自噬缓解内质网应激促进杯状细胞分泌粘液

本研究发现是，自噬通过缓解内质网应激来维持粘液生产，这一发现为IBD患者中发现的关键自噬基因突变的流行提供了可能的解释。由于自噬功能障碍而无法缓解内质网应激，杯状细胞可能难以跟上粘液生产的需求。此外，我们观察到，当内质网应激减少时，需要NOD2来促进粘液分泌，这为IBD患者中发现该基因的高频率突变提供了可能的解释。当检测到细菌来源的胞浆二肽(MDP)时，NOD2会激活炎症反应。因此，观察到NOD2的失活突变容易导致以慢性炎症为特征的疾病，这有点自相矛盾。因此，我们发现NOD2在粘液分泌中的作用可以为观察到IBD患者的粘液层变得可穿透，导致微生物与宿主上皮不断接触，进而导致慢性炎症的观察提供解释。

最后，我们观察到，当自噬被结构性激活时，杯状细胞具有产生更多粘液的能力，以保护肠道免受炎症的方式，这提出了一个问题，为什么进化塑造了杯状细胞，而不是在野外这样做？粘液的生产非常耗能，因为MUC2蛋白是高度糖基化的。因此，有可能是进化的限制塑造了粘液层，以适应动物的能量消耗。过度的粘液分泌也可能是有害的，例如，囊性纤维化、过敏或哮喘。因此，改变肠道粘液分泌的调节也可能影响其他器官的粘液分泌。事实上，如果一个生物体需要产生更多的粘液，它就会通过增加杯状细胞的数量来实现这一点，就像在肠道寄生虫和蠕虫感染期间所看到的那样。有趣的是，导致肠道中产生更多杯状细胞(2型细胞因子)的相同信号也会导致杯状细胞和呼吸道粘液分泌的增加。

Becn1F121a小鼠的肠道微生物群发生了变化

总结

在这里，我们表明内质网应激水平控制着结肠杯状细胞的粘液分泌，而结构性激活的自噬减少了内质网应激，促进了过量的粘液分泌和对结肠炎的保护。我们承认，我们的研究有几个局限性。首先，我们不能排除自噬的结构性激活或内质网应激的减少影响到杯状细胞以外的其他细胞，然后这些细胞影响粘液分泌、微生物区系和结肠炎的易感性。例如，虽然Paneth细胞不存在于结肠中，但Paneth细胞分泌的抗微生物蛋白高度依赖于自噬和内质网应激水平，这些蛋白质已被证明到达结肠。

然而，目前还没有可用的小鼠模型，允许仅在杯状细胞中结构性激活自噬或减少内质网应激。其次，Becn1F121a小鼠粘液层导致粘液利用细菌扩张的生化变化尚不清楚。使用灵敏的糖组学和蛋白质组学方法来表征粘液层的这些变化将是有价值的。最后，了解自噬缓解内质网应激的确切分子机制，特别是在杯状细胞中，可以为粘液靶向治疗的发展提供一个可行的选择。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.01.006

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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