新乡医学院林俊堂/朱鑫星发现肺部炎症和损伤的调控新机理

NF - κB激活了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA )诱导的肺部炎症和损伤的主要炎症反应途径。

2023年2月16日，新乡医学院林俊堂及朱鑫星共同通讯在Nucleic Acids Research 上在线发表题为“p38-mediated FOXN3 phosphorylation modulates lung inflammation and injury through the NF-κB signaling pathway”的研究论文，该研究发FOXN3通过抑制NF - κB信号通路改善MRSA诱导的肺部炎症损伤。FOXN3与IκB α竞争结合异质性核糖核蛋白U ( hnRNPU )，从而阻断β - TrCP介导的IκBα降解，导致NF - κB失活。FOXN3在S83和S85位点被p38直接磷酸化，诱导其与hnRNPU解离，从而促进NF - κB活化。解离后，磷酸化的FOXN3变得不稳定并发生蛋白酶体降解。

hn RNPU对于p38介导的FOXN3磷酸化和随后的磷酸化依赖的降解至关重要。在功能上，FOXN3磷酸化的基因敲除导致了对MRSA诱导的肺部炎症损伤的强烈抵抗。重要的是，FOXN3磷酸化在临床上与肺部炎症性疾病呈正相关。总之，该研究揭示了一个先前未知的调控机制，即FOXN3磷酸化在肺部感染的炎症反应中不可或缺的作用。

金黄色葡萄球菌( Staphylococcus aureus，S.aureus )，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( Methicillin-resistant S.aureus，MRSA )，是一种严重危害人类健康的病原菌。由于MRSA菌株的广泛耐药特性，MRSA引起的疾病的治疗已成为一个极其复杂的公共卫生问题。MRSA感染常导致急性肺损伤，主要表现为严重和急性的肺部炎症，中性粒细胞内流增加，炎性中性粒细胞和巨噬细胞浸润肺泡上皮引发的肺泡水肿，以及大量炎症介质的分泌。更重要的是，细菌性肺炎最初的急性肺损伤可发展为更严重的肺功能障碍，通常被定义为急性呼吸窘迫综合征( ARDS )。ARDS是最严重的肺部炎症性疾病之一，在危重症患者中具有较高的发病率和死亡率。因此，探索临床治疗MRSA所致急性肺损伤的新策略迫在眉睫。

多种炎症信号通路参与了MRSA诱导的急性肺损伤，其中NF- κB信号通路被广泛认为是中心促进因子。因此，调节NF - κB活性对改善这一病理过程至关重要。NF - κB是一种关键的促炎转录因子，由Rel A ( p65 )、Rel B、c - Rel、p50 / p105 ( NF-κB1 )或p52 / p100 ( NF-κB2 )的同源或异源二聚体组成，其中p65 / p50异源二聚体是功能上参与调节炎症紊乱的主要形式。有趣的是，NF - κ B信号可以通过IKK β激酶活性依赖或非依赖机制介导。在经典机制中，胞浆NF - κ B通过其主要抑制剂IκB α掩盖其核定位信号而被隔离。

在炎症刺激下，活化的IKK β可以磷酸化IκB α的S32和S36位点，促进其被含有F - box的E3连接酶β - TrCP泛素化降解。IκB α降解导致NF - κB的释放和核转位，随后其转录激活炎症反应基因。因此，NF-κB的这种调节级联依赖于IKKβ激酶活性。最近的研究表明，当受到紫外线( UV )照射时，NF -κB信号可以独立于IKKβ激酶活性被激活。在这一机制中，核内IKKβ作为接头蛋白促进异质核糖核蛋白U ( hnRNPU )的募集，hnRNPU作为桥梁通过结构域依赖的相互作用连接β- TrCP和IκBα，从而导致β- TrCP介导的IκBα降解和NF -κB激活。目前没有文献支持这种核NF -κB是否可以被多种促炎刺激激活，尽管它被众所周知的紫外线照射激活。因此，研究NF -κB信号激活的这种调节模式是否对炎症反应有任何功能性贡献是非常有意义的。

文章模式图（图源自Nucleic Acids Research ）

叉头框蛋白( FOX )蛋白属于一类转录因子，具有保守的叉头基因DNA结合结构域，也称为翼状螺旋结构域。FOX蛋白有19个已知的亚类( A ~ S)，参与了许多细胞和生理过程，包括细胞增殖、分化、发育和肿瘤发生。在该研究中，研究人员将转录因子FOXN3定义为以前未被发现的IKK β / hnRNPU介导的NF - κB核内激活的调节因子。FOXN3过表达强烈抑制泛素介导的IκBα降解和NF - κB转录活性。质谱( MS )分析显示FOXN3和hnRNPU之间存在强关联，反映了FOXN3在调节NF - κB信号中的潜在调节作用。

该研究发现FOXN3可以被p38直接磷酸化，这一磷酸化事件有助于hnRNPU介导的NF - κB活化。在功能上，FOXN3 S83和S85磷酸化的基因破坏对MRSA诱导的肺部炎症损伤具有很强的抵抗力，表明FOXN3 S83和S85磷酸化在肺部感染引发的炎症损伤中发挥重要的生理功能。综上所述，该研究发现了一种先前未知的NF - κB信号激活的调节模式，为理解NF - κB信号如何在多种促炎刺激，特别是肺部感染中被激活和发挥作用提供了新的见解。

参考信息：

https://doi.org/10.1093/nar/gkad057

转自：“iNature”微信公众号

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