Nature子刊 | 中山大学马骏/柳娜发现肿瘤抑制放疗免疫激活新机制

放疗是多种肿瘤如鼻咽癌的重要治疗手段。传统认为其是通过诱导DNA损伤杀死肿瘤细胞达到肿瘤治疗目的。近年研究表明，放疗除通过诱导DNA损伤杀死肿瘤细胞外，还可激活机体抗肿瘤免疫反应进一步杀伤肿瘤。机制上，放疗通过增强肿瘤细胞抗原呈递和免疫识别、活化人体免疫系统，动员CD8+ T等免疫细胞攻击肿瘤细胞，进而间接杀灭肿瘤。然而目前发现，放疗对于免疫系统激活作用有限，其原因在于肿瘤细胞利用内在促癌因子限制放疗的免疫激活作用，最终导致放疗抵抗。

泛素化修饰是最常见的蛋白质翻译后修饰之一，近年来研究发现E3泛素连接酶在多种肿瘤中异常表达，导致促癌或抑癌蛋白的泛素化，影响下游信号通路的异常活化，进而促进肿瘤的发生与进展。然而，E3泛素连接酶是否影响放疗的免疫激活作用，调节肿瘤放疗抵抗，目前尚不明确。

2023年2月16日，中山大学肿瘤防治中心马骏/柳娜团队在Nature Communications上发表了题为“TRIM21 inhibits irradiation-induced mitochondrial DNA release and impairs antitumour immunity in nasopharyngeal carcinoma tumour models”的研究论文，该工作鉴定出抑制放疗免疫激活的关键E3泛素连接酶TRIM21，并发现其通过抑制放疗诱导的线粒体DNA的释放，抑制 cGAS-STING及IFN-I信号介导的CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应的激活，最终引起肿瘤放疗抵抗。

该研究首先利用鼻咽癌大体RNA-Seq，对肿瘤进行“CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应”评分，筛选出3个与瘤内CD8+ T细胞免疫显著负相关的E3泛素连接酶。结合预后信息，以及基于鼻咽癌scRNA-Seq数据的富集化分析，研究人员确定了TRIM21是鼻咽癌中调控放疗反应与CD8+ 细胞免疫的最关键分子。随后，作者通过体内功能实验证实，敲除TRIM21可通过激活 I型干扰素反应及CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应，增强肿瘤放疗疗效。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

进一步，研究人员探索了TRIM21抑制放疗激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应的分子机制。作者发现敲除TRIM21通过增加线粒体DNA的释放以及胞质累积，激活了cGAS-STING信号通路产生IFNB1；而后作者进一步证实，在经射线辐照的鼻咽癌细胞中，线粒体外膜电压依赖的离子通道蛋白VDAC2发生寡聚化、形成孔道，是线粒体DNA释放的关键，而TRIM21通过促进VDAC2的K48-连接的泛素化修饰导致其降解，抑制了此过程。敲除TRIM21可显著上调放疗诱导的肿瘤细胞抗原呈递，进一步促进放疗过程中树突状细胞以及CD8+ T细胞的活化与功能。

更为重要的是，通过检测鼻咽癌肿瘤组织中TRIM21的蛋白水平，作者发现放疗后出现复发的鼻咽癌患者，其TRIM21表达显著高于无复发患者；高TRIM21表达水平提示鼻咽癌患者放疗疗效不佳，是不良预后的独立危险因素。总的来说，该研究阐明了鼻咽癌抵抗放疗免疫激活的新机制，为鼻咽癌的治疗提供了潜在药物靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36523-y

转自：“iNature”微信公众号

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