IF=38！2篇，北京大学张哲等团队合作揭示EGFR/HER2异源二聚体的结构和动力学

HER2属于人表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族。它的过度表达或过度激活是多种癌症的主要原因。HER2主要通过与其他家族成员(如EGFR)的二聚化发挥作用。然而，异源二聚体组装的分子细节尚未完全了解。

2023年2月13日，北京大学张哲及中国科学院遗传与发育生物学研究所何康敏共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Structure and dynamics of the EGFR/HER2 heterodimer”的研究论文，该研究揭示了EGFR/HER2异源二聚体的结构和动力学。

另外，2022年12月28日，北京大学张哲团队在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Molecular mechanism of substrate recognition by folate transporter SLC19A1”的研究论文，该研究揭示了叶酸转运蛋白SLC19A1识别底物的分子机制。该研究报道了人SLC19A1及其与5-甲基四氢叶酸配合物在3.5-3.6 Å分辨率下的冷冻电镜结构，并阐明了底物识别的关键残基。揭示了SLC19亚家族成员中的两个变体残基指定了叶酸的特异性。此外，该研究发现细胞内的硫胺焦磷酸是SLC19A1转运叶酸的最佳偶联底物。总之，这项工作建立了叶酸转运体识别底物的分子基础（点击阅读）。

人表皮生长因子受体(HER或ErbB)家族中的蛋白质是一些研究最透彻的受体酪氨酸激酶。这个家族由四个成员组成，即EGFR(也称为HER1)、HER2、HER3和HER4。配体诱导的HER蛋白异质二聚体启动下游磷酸化信号级联，刺激细胞生长、增殖和分化。这四种HER蛋白与肿瘤发生高度相关，其中EGFR和HER2被认为是最有效的癌蛋白。针对这两种受体的抗体和酪氨酸激酶抑制剂疗法已广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗，并已成为迄今为止最成功的靶向肿瘤疗法之一。

HER2在HER家族中是独特的，因为它没有已知的配体，也不能组装成配体依赖的同二聚体。因此，为了促进下游信号的传递，一旦其他HER蛋白的特定配体结合或在过表达条件下自组装成配体无关的同型二聚体，就必须与其他HER蛋白形成异二聚体。在含有HER2的异源二聚体中，EGFR/HER2和HER2/HER3是最相关的组合。与细胞外配体结合和细胞内激酶结构域相关的HER家族同型二聚体机制已经得到了很好的研究；然而，HER2与其他家族成员的异源二聚的分子机制仍然难以捉摸。最近报道了HER2 / HER3复合物的冷冻电镜结构，提供了对含HER2二聚体的一些初步见解。然而，为了全面阐明不同异二聚体的结构和功能特性，有必要进一步研究EGFR/HER2复合物。

HER2与EGFR的相互作用抑制了EGFR的内吞作用（图源自Cell Discovery ）

该研究报道了EGF和外调节蛋白结合的EGFR/HER2胞外域复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.3 Å和4.5 Å。结合功能分析，只有HER2的二聚体臂，而不是EGFR的二聚体臂，对它们的异源二聚体形成和信号转导至关重要。此外，作者利用单分子活细胞成像分析了基因组编辑细胞中内源性EGFR和HER2分子的差异膜动力学和短暂相互作用。此外，该研究发现与HER2的相互作用可以使EGFR抵抗内吞作用。

总之，这项工作为EGFR和HER2的动态和相互作用提供了详细的细节，并加深了人们对EGFR/HER2信号的理解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00523-5

转自：“iNature”微信公众号

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