Nature | 3篇！破解60年难题，冯亮团队揭示噻嗪类利尿剂选择性地抑制钠-氯共转运体的潜在机理

钠-氯共转运体(NCC)对肾脏生理至关重要。NCC在肾元远曲小管的盐重吸收中起主要作用，NCC的突变导致盐消耗病Gitelman综合征。作为盐处理中的关键角色，NCC调节血压，是噻嗪类利尿剂的目标，噻嗪类利尿剂被广泛用作治疗高血压的一线药物已有60多年的历史。尽管噻嗪类利尿剂是最广泛的处方药之一，但它是如何选择性地抑制NCC的仍然是难以捉摸的。

2023年2月15日，斯坦福大学冯亮团队（范敏锐、张建秀、Chien-Ling Lee和张金儒为共同第一作者）在Nature 上发表了题为“Structure and thiazide inhibition mechanism of the human Na-Cl cotransporter”的研究论文，该研究用冷冻电子显微镜测定了人NCC单独和与常用的噻嗪类利尿剂的复合物结构。这些结构以及功能研究揭示了NCC的主要构象状态和有趣的调控机制。该研究还阐明了噻嗪类利尿剂是如何具体地与NCC相互作用并抑制其运输功能的。总之，该研究结果为理解NCC的Na-Cl共转运机制提供了关键的见解，并为未来的药物设计和解释疾病相关突变建立了一个框架。

另外，2021年8月4日，斯坦福大学冯亮团队在Nature 在线发表题为”Structure and mechanism of blood–brain-barrier lipid transporter MFSD2A“的研究论文，该研究报告了小鼠 MFSD2A 的冷冻电子显微镜结构。该研究的结构定义了这一重要转运蛋白的结构，揭示了其独特的细胞外结构域并揭示了其底物结合腔。该结构——连同功能研究和分子动力学模拟——确定了一个保守的钠结合位点，揭示了一个潜在的脂质进入途径，并有助于使小头畸形综合征背后的 MFSD2A 突变合理化。这些结果阐明了 MFSD2A 的关键脂质转运功能，并提供了一个框架来帮助设计用于治疗目的的特定调节剂（点击阅读）。

2019年7月31日，斯坦福大学冯亮和廖茂富共同通讯在Nature上发表题为“Structure and mechanism of the cation-chloride cotransporter NKCC1”的研究论文，该研究确定了Na-K-Cl协同转运蛋白NKCC1的冷冻电子显微镜结构，这是一个广泛研究的CCC家族成员。该结构定义了该蛋白质家族的结构，并揭示了细胞溶质和跨膜结构域如何定位以进行交流。结构分析，功能表征和计算研究揭示了离子转运途径，离子结合位点和运输活动的关键残基。这些结果提供了对离子选择性，偶联和易位的见解，并建立了理解CCC的生理功能和解释疾病相关突变的框架（点击阅读）。

高血压影响着大约三分之一的成年人，是心血管疾病、肾脏疾病和痴呆的主要危险因素，在全球造成巨大的健康和经济负担。肾脏通过调节液体和电解质的稳态来控制血压。在这一过程中不可或缺的是NCC，它在调节尿Na+ 和Cl− 排泄、调节离子和酸碱平衡以及控制血压方面起着主要作用。NCC活性降低是Gitelman综合征的基础，其特征是低血压伴低钾血症和代谢性碱中毒；NCC活性增加是假性低醛固酮增多症II型的基础，以高血压伴高钾血症和代谢性酸中毒为特征。

不出所料，NCC是肾脏和心血管疾病药物治疗的主要靶点，包括噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂是最早的口服降压药，具有较好的疗效和安全性，目前仍是首选的一线降压药。它们也被用于治疗水肿和充血性心力衰竭。尽管噻嗪类利尿剂是最广泛的处方药之一，但它是如何选择性地抑制NCC的仍然是难以捉摸的。

人类NCC的整体结构（图源自Nature ）

NCC属于阳离子-氯化物共转运体(CCC)家族，主要包括三类：Na-Cl(1:1比例)共转运体NCC；Na-K-Cl(1:1:2比例)共转运蛋白NKCCs (NKCC1和NKCC2)；K-Cl(1:1比例)共转运蛋白KCCs (KCC1-4)。这些转运蛋白利用独特的离子选择性、化学计量学和耦合作用，在电解质稳态和体积调节中起着重要作用。最近的结构研究为NKCC1和KCCs提供了重要的见解，但NCC介导的Na+ 和Cl− 电中性转运的分子基础尚不清楚。此外，NCC在各种激素刺激下磷酸化，激活其转运活性以调节离子稳态和血压，但可溶性N端结构域(NTD)内的磷酸化如何影响转运体仍不清楚。

NCC的调控结构域（图源自Nature ）

该研究解析了人源钠氯协同转运蛋白NCC及其与噻嗪类降压药（NCC抑制剂，聚噻嗪是一种有效的噻嗪类利尿剂和降压药）的复合物的电镜结构。总之，该研究结构和功能研究为理解NCC的转运和噻嗪抑制机制提供了一个框架。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05718-0

转自：“iNature”微信公众号

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