南方医科大学龚神海/姜勇/肖炜发现妊娠引起的肠道菌群变化会驱动巨噬细胞焦亡并加剧化脓性炎症

妊娠期间发生的生理和免疫变化与感染和脓毒症期间的疾病结局恶化有关。这些干扰如何加剧炎症还没有被探索。

2023年2月14日，南方医科大学龚神海、姜勇、肖炜共同通讯在Immunity（IF=43）在线发表题为“Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation”的研究论文，该研究表明妊娠引起的肠道菌群变化会驱动巨噬细胞焦亡并加剧化脓性炎症。该研究通过抗生素治疗和粪便菌群转移，作者发现脓毒症易感性是由小鼠和人类妊娠诱导的肠道菌群变化所驱动的。综合多组学和基因工程细菌研究表明，怀孕期间粪副拟杆菌丰度的降低导致刺芒柄花素(FMN)的降低和巨噬细胞死亡的增加。

机制上，FMN通过抑制hnRNPUL2的核积累并随后与Nlrp3启动子结合来抑制巨噬细胞的焦亡。用FMN治疗或去除小鼠hnRNPUL2可防止脓毒性炎症。粪副拟杆菌和FMN的肠道丰度与脓毒症患者的进展呈负相关。总之，该研究揭示了一个微生物免疫轴在怀孕的脓毒症宿主中被破坏，突出了FMN-hnRNPUL2-NLRP3轴在提供有希望的脓毒症治疗策略方面的潜力。

脓毒症是一种多因素疾病，常继发于感染，可导致多器官功能障碍。妊娠和妊娠诱导的生理变化使个体容易发生脓毒症的进展，并具有较高的死亡风险。然而，导致死亡率增加的机制尚不清楚，并且缺乏适合妊娠脓毒症患者的治疗方法。孕产妇脓毒症可导致严重的并发症，包括先兆子痫和早产，在英国被认为是孕产妇死亡的主要原因之一。因此，确定脓毒症妇女全身免疫紊乱的机制可能揭示改善孕产妇和新生儿健康的潜在治疗方法。

肠道菌群由数万亿细菌组成，调节感染诱导的多器官衰竭(MOF)的易感性。肠道菌群调节疾病病理的主要机制包括：(1) 肠道上皮屏障的破坏导致肠道渗漏；(2) 肠道内细菌代谢产物或外膜囊泡的分泌；(3)胃肠道免疫稳态的扰动。作者之前已经证明肠道微生物代谢物1-苯-1,2-丙二酮直接消耗肝还原谷胱甘肽，从而介导对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的变化。此外，肠道细菌来源的格拉司琼通过重编程巨噬细胞细胞因子反应来保护脓毒症诱导的肝损伤。怀孕深刻地改变了肠道菌群的组成，其特点是放线菌和蛋白菌的富集，使宿主容易患上代谢综合征。因此，研究人员假设产妇脓毒症的高死亡率与肠道菌群失调有关。

机理模式图（图源自Immunity ）

异质核核糖核蛋白U2样蛋白 (hnRNPUL2)作为一种RNA结合蛋白，稳定长非编码RNA结直肠癌瘤变差异表达(CRNDE)，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，促进结肠癌发生过程。然而，目前尚缺乏对hnRNPUL2在脓毒症发病机制中的深入了解。

在该研究中，作者的研究结果揭示了妊娠期肠道菌群失调是如何通过促进hnRNPUL2与Nlrp3启动子区域的相互作用来引发Caspase-1介导的焦亡，从而诱导免疫功能障碍的。妊娠引起的肠道菌群紊乱，由于hnRNPUL2的核积累，有利于巨噬细胞焦缩，从而增加了脓毒症的易感性，这为限制脓毒症严重程度的潜在治疗提供了思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.015

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！