临床科研 | 我国学者在腓骨肌萎缩症发病机制研究方面取得进展

在国家自然科学基金项目（批准号：82150003、91949104、31871022）等资助下，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士团队在腓骨肌萎缩症的发病机制方面取得进展。研究成果以“应激颗粒中的G3BP异常互作存在于多种2型腓骨肌萎缩症中（Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules）”为题，于2023年2月3日在《细胞》（Cell）杂志上以封面文章在线发表。

腓骨肌萎缩症（CMT）是一组临床上常见的周围神经遗传病。根据致病基因的不同，CMT可分为几十种不同亚型。不同CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，却导致患者出现相似的临床症状，目前介导其“遗传异质性”的分子机制仍不清楚。

本研究以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶（GlyRS）突变蛋白为切入点，通过活细胞荧光成像、邻近标记、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术，发现当运动神经元面临不良环境刺激时，原本定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会进入新形成的应激颗粒（SG）中，并与SG核心蛋白G3BP发生异常互作。

这种异常互作会显著干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络，导致大量非SG组分异常滞留在SG中，从而扰乱了细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降，更易发生轴突退变。

研究人员又进一步发现，阻断这种异常互作能够消除GlyRS突变蛋白对SG的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力，并有效缓解CMT2D小鼠模型的疾病症状。最后，研究人员发现类似机制还存在于其他多种不同CMT2亚型发病过程中（图）。

图 不同CMT2蛋白的共性致病机制

该工作揭示了应激颗粒异常是导致CMT的重要机制，为针对多亚型CMT广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新思路。

来源：医学科学部

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.046。

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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