温州医科大学等揭示水甘草碱抑制巨噬细胞炎症小体并减轻小鼠NLRP3驱动的疾病

【写在前面】：本期推荐的是由温州医科大学附属第一医院心内科与医学研究中心、化学生物学研究、温州医科大学药物科学学院中心、杭州医学院药物科学学院、泰国清迈大学医学院心脏电生理研究与培训中心等研究团队合作近期发表于Acta pharmacologica sinica (IF7.168）的一篇文章，揭示水甘草碱,一种天然NLRP3抑制剂，抑制巨噬细胞中的炎症小体激活，并减轻小鼠NLRP3驱动的疾病。

【题目及作者信息】

Tabersonine, a natural NLRP3 inhibitor, suppresses inflammasome activation in macrophages and attenuate NLRP3-driven diseases in mice

【摘要】（阅读原文为主）

NLRP3炎症小体的异常激活导致各种炎症相关疾病的进展，但NLRP3的小分子抑制剂目前尚未用于临床。水甘草碱（Tab）是一种天然产品，来源于一种传统的中药长春花，通常用作抗肿瘤剂。在这项研究中，我们研究了Tab的抗炎作用和分子靶点。我们首先筛选了151种内部天然化合物，以检测其对BMDM中IL-1β产生的抑制活性。我们发现，Tab有效抑制NLRP3介导的IL-1β产生，IC50值为0.71 μM。此外，我们证明Tab抑制NLRP3炎症小体的组装，尤其是NLRP3和ASC之间的相互作用。有趣的是，我们发现Tab直接与NLRP3 NACHT结构域结合，从而减少了NLRP3的自低聚。此外，我们发现，在小鼠模型中，服用Tab显著改善NLRP3驱动的疾病，如腹膜炎、急性肺损伤和败血症。在NLRP3敲除小鼠模型中未观察到Tab的预防作用。总之，我们已经确定Tab是一种天然的NLRP3抑制剂，是设计和发现新型NLRP3抑制物的先导化合物。

图文摘要

【前言】

含3的核苷酸寡聚结构域样受体家族pyrin结构域（NLRP3）是NLRP3炎症小体的独特和重要组成部分，其由先天免疫传感器NLRP3、含有CARD（ASC）的衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白和效应蛋白caspase-1组成。NLRP3炎症小体激活介导caspase-1的切割，caspase-1切割pro-IL-1β、pro-IL-18和GSDMD，导致焦下垂和促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟。NLRP3炎症小体可通过刺激病原体相关分子模式（如尼格瑞金）和死亡相关分子模式，如细胞外ATP和尿酸单钠晶体而致敏。此外，从未在有丝分裂中A相关激酶-7（NEK7）被表征为NLRP3炎症小体激活的许可证，其直接与NLRP3结合。NLRP3炎症小体激活与炎症相关疾病的进展异常相关，如急性肺损伤（ALI）、腹膜炎和败血症。最近，许多小分子抑制剂，如MCC950和CY-09，已显示通过靶向NLRP3抑制炎症小体。各种天然产物也对NLRP3炎症小体激活具有潜在的抑制作用，以抑制体内炎症。总之，NLRP3的药理学抑制是治疗炎症性疾病的潜在靶点。新的NLRP3抑制分子的发现可能有助于NLRP3抑制剂的设计和开发，以治疗NLRP3驱动的疾病。

天然产物是药物发现的关键资源，因为它们为药物设计提供了大量结构和先导化合物。Tabersonine（水甘草碱，Tab）是从药用植物长春花中分离出来的一种天然化合物，长春花是一种常用于抗肿瘤治疗的中药。最近，已经证明Tab通过抑制TRAF6泛素化而具有抗炎活性。我们的实验室还发现，Tab通过抑制TAK1来减轻心脏重塑和功能障碍。然而，Tab对NLRP3炎症小体激活的影响尚不清楚，Tab的确切靶蛋白仍不清楚。

【结果部分】

1.Tab可抑制NLRP3炎性小体的激活和NLRP3介导的焦亡。

2.Tab抑制NLRP3炎症小体的形成。

3.Tab靶向NLRP3 NACHT域。

4.Tab通过抑制NLRP3炎症小体的激活来预防腹膜炎。

5.Tab减轻了LPS诱导的小鼠急性肺损伤。

6.Tab促进了脓毒症小鼠的存活。

【结论与讨论】

综上所述，一种天然产物Tab通过靶向NLRP3 NACHT结构域，成为NLRP3炎症小体的潜在和有效的抑制剂。Tab在小鼠巨噬细胞中有效抑制NLRP3炎症小体的激活，并显著预防NLRP3驱动的小鼠疾病。Tab也是未来药物设计和新型NLRP3抑制剂开发的潜在先导化合物。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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