背景
胰腺导管腺癌(PDAC)的特征是由癌相关成纤维细胞 (CAF)和散在的免疫细胞组成的大量促结缔组织增生基质。产生IL-17A (Tc17)的非典型CD8+ T细胞亚群可促进自身免疫，并已在肿瘤中得到证实。在本研究中，我们评估了Tc17在PDAC中的作用。
简介
2023年2月9日，来自德国马尔堡菲利普斯大学的Felix Simon Ruben Picard及其团队在Gut (IF: 31.795)杂志上发表名为IL-17A-producing CD8+ T cells promote PDAC via induction of inflammatory cancer-associated fibroblasts的研究[1]。
研究亮点
1、在胰导管腺癌 (PDAC)中，Tc17细胞的富集与总生存期缩短显著相关。
2、在PDAC中，Tc17细胞的频率与肿瘤大小和晚期肿瘤分期相关。
3、PDAC的预后指标为Tc17细胞，而非Th17细胞。
4、Tc17细胞通过IL-17A和TNF的协同作用诱导炎症性癌症相关成纤维细胞 (iCAF)。
5、在小鼠体内，Tc17诱导的iCAF (Tc17-iCAF)促进胰腺癌的生长。
6、胰腺癌细胞的Tc17-iCAF改变了胰腺癌细胞的转录谱，使其增殖、信号转导和代谢增加。
7、IL-17RA-充足的CAF在体内介导Tc17驱动的胰腺肿瘤生长。
8、Tc17细胞可能作为PDAC患者预后的生物标志物。
9、Tc17细胞可能适合作为PDAC的治疗靶点。
10、在辅助治疗中，联合使用抗IL-17A和抗TNF治疗阻断Tc17对基质的作用可能具有抗肿瘤作用。
11、联合抗IL-17A+和抗TNF治疗抑制肿瘤细胞代谢可能分别适用于靶向诱导iCAF和肿瘤代谢。
12、评估CD8+ T细胞库中Tc17细胞的频率可能有助于对是否接受检查点抑制剂治疗的患者进行分层。
主要结果
在PDAC中，Tc17细胞频率升高与肿瘤晚期和生存率差相关
为了评估Tc17细胞在PDAC的潜在作用，我们采集了112例患者的胰腺组织，并在浸润的CD8+细胞中发现了两种Tc17标记物RORγt或IL-17A (图1A，D)。对RORγt+或IL-17A+ CD8+ T细胞的分析显示，它们的富集与OS缩短之间存在高度显著的相关性 (图1B，E)。Tc17丰度增加与肿瘤大小、淋巴结转移 (N+)和晚期肿瘤分期 (UICCIII/IV)显著相关，但与组织学分级无关 (图1C)。发现CD8+ RORγt+和CD8+ IL-17A+细胞的频率之间有很强的相关性，强调了Tc17检测的可靠性 (图1F)。此外，在单阳性IL-17A+细胞中的富集与OS缩短相关，IL-17A+细胞与Tc17患病率相关，表明Tc17在IL-17A介导的PDAC进展中发挥作用。最后，通过流式细胞术检测到与癌旁组织相比，PDAC中Tc17丰度增加。
图1. PDAC中Tc17浸润增加与生存期缩短有关
Tc17-CM通过IL17A和TNF协同作用促进iCAF分化
考虑到CAFs调控肿瘤发生的PDAC的高度促结缔组织增生性特征，我们研究了Tc17-CM对静止期胰腺星状细胞 (qPSC)分化的影响，qPSC最近被描述调控与PDAC侵袭性相关的基质微环境 (图3A)。以IL-17A/F双敲除的Tc17细胞 (DKOTc17, DKO-CM)产生的IL-17A或CM作为对照。DKOTc17细胞不产生IL-17A/F，但分泌IFNγ和TNF，表达RORγt和T-bet，与野生型Tc17细胞相似，表明其具有真正的Tc17特性。用Tc17-CM培养qPSC可上调Cxcl1、Il6、Lif、Saa3、Csf3和Ly6C的表达，这代表iCAF相关标志物，但不代表myCAF转录物 (图3B,C)。与DKO-CM相比，IL-17A显著上调了部分iCAF特异性基因的表达，表明qPSC对IL-17A有应答性。相应的，qPSC，TGFβ-myCAF和Tc17诱导的iCAF (Tc17-iCAF)表达IL-17A/F的两个受体链 (IL-17RA和IL-17RC)。PSC中CRISPR/Cas9介导的IL-17RA缺失强烈限制了它们在炎症基因诱导方面对Tc17-CM的应答 (图3D，E)。
图3. Tc17细胞与iCAF间的相互串扰
体内Tc17细胞驱动的肿瘤生长需要IL-17RA充足的iCAF
为了研究Tc17细胞是否可以在肿瘤发生期间诱导iCAF，我们将体外产生的WT或DKO小鼠的Tc17细胞过继移植到WT小鼠中，并将WT小鼠与单独的PancOVA或KPC肿瘤细胞或与qPSC共皮下注射或原位注射 (图6A,F)。与之前一样，共注射qPSC的肿瘤中αSMA+细胞的频率较高 (图6B)。与DKOTc17或无T细胞转移相比，Tc17细胞显著促进了肿瘤生长 (图6C，G)，证实了在皮下和原位条件下，PancOVA和KPC肿瘤中产生IL-17A/F的Tc17细胞的促肿瘤作用。与未进行T细胞转移的DKOTc17或qPSC共注射相比，从注射Tc17细胞的小鼠获得的CAF显示出Ly6chigh表型 (图6D，H)，和更高的炎症基因表达 (图6E)。与对Tc17细胞的应答一致，体外分离的CAF同时表达IL-17A/F受体链。因此，在皮下和原位PDAC模型中，产生IL-17A/F的Tc17细胞促进iCAF表型和肿瘤生长。
图6. Tc17细胞通过IL-17RA+ iCAF促进体内肿瘤生长
结论及展望
我们发现Tc17是PDAC中的一种新的促肿瘤发生的CD8+ T细胞亚型，它通过IL-17RA依赖性的基质修饰加速肿瘤生长。我们描述了三种细胞类型Tc17、成纤维细胞和肿瘤细胞间的相互串扰，促进了PDAC进展，导致了患者的预后不良。
原文链接
https://gut.bmj.com/content/early/2023/02/09/gutjnl-2022-327855
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
