背景：
半乳糖凝集素家族由多种细胞表达的碳水化合物(聚糖)结合蛋白组成，并与含半乳糖的聚糖结合。半乳糖凝集素可以定位于细胞核或细胞质，也可以分泌到细胞外。它们可以通过与免疫细胞表面的聚糖结合或通过碳水化合物依赖或非碳水化合物相互作用与细胞内的糖结合来调节固有和适应性免疫细胞。免疫细胞表达的半乳糖凝集素还可通过直接结合微生物或调节自噬等抗菌功能参与宿主对感染的应答。
简介：
2023年1月16日，来自美国哈佛医学院布莱根妇女医院的Sean R. Stowell教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“The role of galectins in immunity and infection”的文章[1]。在本文中，作者探讨了半乳糖凝集素影响免疫的多种方式，并讨论了该领域的机遇和挑战。
主要结果：
半乳糖凝集素的一般特征。
几乎所有哺乳动物的半乳糖凝集素家族成员都主要结合一种常见的糖基修饰，半乳糖β 1,4 -N-乙酰氨基葡萄糖(LacNAc)，它存在于几乎所有细胞表面的不同糖蛋白上。与其他GBPs相似，半乳糖凝集素存在于细胞外间隙，它们可以与糖基化的细胞表面受体结合，从而调节许多不同类型细胞的行为。然而，许多半乳糖凝集素已经被证明可以与大量不同的细胞表面糖蛋白结合，这使得使用通常用于研究经典的一蛋白-受体范式的方法来研究这些蛋白非常具有挑战性。此外，LacNAc修饰可根据特定细胞的分化和激活状态发生变化，可调节不同的半乳糖凝集素-糖相互作用，从而可能改变半乳糖凝集素暴露后激活的细胞内信号通路。通过这种方式，细胞外半乳糖凝集素对给定受体的影响可以根据受体的糖标记发生变化。
与其他GBPs不同，半乳糖凝集素也存在于细胞内，事实上，它是唯一已知具有细胞内碳水化合物结合活性的蛋白家族。半乳糖凝集素在细胞质中的存在最初引起了人们的兴趣，因为它们的配体是通过内质网-高尔基体途径合成和胞吐的碳水化合物，并且主要在细胞外环境中发现。然而，后来的研究表明半乳糖凝集素也可以通过非糖依赖性机制与细胞内蛋白相互作用。
图1：半乳糖凝集素是宿主免疫的独特调节因子
对适应性免疫的调节。
最早和最广泛的研究表明，半乳糖凝集素调节免疫活性主要集中在T细胞。主要发现包括半乳糖凝集素调节适应性免疫应答发生和收缩过程(如T细胞活化和凋亡)的能力(图2)。这些研究表明，许多半乳糖凝集素在适应性免疫应答的几乎每个方面(从激活到消退)均具有抗炎作用。通过不同的细胞内外机制，为自身免疫提供了一种可能的负反馈机制。
T细胞激活。
重组半乳糖凝集素已被证明与一系列参与协调T细胞活化的糖蛋白结合，包括CD2、CD7、CD8、CD43、CD45和T细胞受体(TCR)。这可能导致其重组并改变表面受体的半衰期，以及膜结构的变化，从而影响信号微域和T细胞活化。
关于半乳糖凝集素在T细胞功能中作用的早期研究检测了β1,6-N-乙酰氨基葡糖转移酶V (MGAT5)的影响，MGAT5负责生成带有半乳糖凝集素通常识别的聚乳糖胺结构的支链N-聚糖。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的多发性硬化模型中，Mgat5敲除小鼠表现出更高水平的自身免疫和增强的TCR信号传导。将野生型T细胞与乳糖进行体外孵育，可从细胞表面去除半乳糖凝集素-3，从而导致关键信号传导成分重新定位到免疫突触，并增强信号传导结局。这表明，Mgat5基因敲除小鼠T细胞表面半乳糖凝集素结合的改变可能是观察到的T细胞表型的原因。
图2：半乳糖凝集素对适应性免疫的调节
对固有免疫的调节。
由于半乳糖凝集素可能由多种细胞表达和释放，因此固有免疫细胞可能在免疫应答的不同阶段遇到半乳糖凝集素，目前已知各种固有免疫细胞都表达半乳糖凝集素。因此，大量研究表明，半乳糖凝集素可以调节固有免疫的各个方面，并有助于不同的免疫和炎症反应(图3)。一些半乳糖凝集素促进这些反应，而另一些则具有抑制作用；对于一个给定的半乳糖凝集素，这可能取决于所使用的实验条件或模型。此外，大量研究表明，半乳糖凝集素在固有免疫细胞中也可以作为细胞内调节因子发挥作用，并且许多细胞内半乳糖凝集素活性不依赖于碳水化合物结合。
总体而言，这些研究指出了不同半乳糖凝集素对巨噬细胞和其他免疫细胞中共同的细胞内通路的差异调节。在这种情况下，细胞内与细胞外半乳糖凝集素的潜在作用仍在继续研究。组织损伤后释放的半乳糖凝集素-3被认为是一种诱导固有免疫细胞活化的细胞外损伤相关分子模式。然而，这方面的大多数研究需要注意的是，在评估半乳糖凝集素-3的活性时，需要依赖重组(而不是内源性)半乳糖凝集素-3。
对巨噬细胞的极化。
在各种细胞外刺激的作用下，巨噬细胞可以在体外分化为促炎的M1型巨噬细胞(当IFNγ和脂多糖(LPS) "经典"激活时)或抗炎的M2型巨噬细胞(当IL-4或IL-10 "替代性"激活时)。对半乳糖凝集素-3敲除的骨髓来源巨噬细胞，siRNA介导的半乳糖凝集素-3敲除和药物抑制半乳糖凝集素-3的实验表明，半乳糖凝集素-3促进了IL-4诱导的M2样巨噬细胞的活化。此外，galectin-3在心肌梗死动物模型的心肌巨噬细胞中表达，并促进其向M2样巨噬细胞极化。这些通过促进心肌梗死后纤维化和清除凋亡细胞来促进组织修复。在该体系中，IL-10诱导galectin-3的表达，激活转录因子STAT3。相反，半乳糖凝集素-12主要由脂肪细胞表达，并在脂肪形成中发挥关键作用，但髓系细胞也表达半乳糖凝集素-12，而半乳糖凝集素-12被证明是LPS处理后M1样巨噬细胞极化的正向调节因子。这与IKKα/β、AKT和ERK活化增强有关，从而导致NF-κB和AP1活化增加，有利于M1样巨噬细胞极化。
图3：细胞内外半乳糖凝集素对巨噬细胞的调节
半乳糖凝集素在感染中的作用。
鉴于半乳糖凝集素可以直接与病原体接触，也可以调节固有和适应性免疫的基本方面，因此半乳糖凝集素具有通过各种机制调节宿主对病原体的反应的能力。虽然这主要是在半乳糖凝集素-3基因敲除小鼠中进行的研究，但证明其他半乳糖凝集素参与的研究已经开始出现，并证明不同的半乳糖凝集素参与宿主对细菌、病毒、真菌和寄生虫的防御。需要指出的是，半乳糖凝集素介导的对微生物免疫防御的调节不仅限于病原体，因为暴露于半乳糖凝集素抑制剂可导致不同共生细菌的菌株特异性生长，这提示半乳糖凝集素也可能直接调节微生物群的组成。
细菌感染。
与野生型小鼠相比，galectin-3基因敲除小鼠在感染多种细菌后具有更高的病原体负荷，这与多种不同的细胞反应和机制有关。其中包括巨噬细胞对细菌的杀伤作用减弱和中性粒细胞募集受损。虽然半乳糖凝集素-3可以直接结合甚至直接介导杀灭各种细菌，如幽门螺杆菌，但目前尚不清楚半乳糖凝集素-3敲除小鼠中细菌负荷的增加是否反映了杀灭微生物的能力不足。另一方面，半乳糖凝集素-3基因敲除小鼠对一些其他细菌的感染有更强的抵抗力，包括牛种布鲁杆菌和马红球菌。这与半乳糖凝集素-3抑制促炎细胞因子产生的能力有关，而促炎细胞因子对宿主免疫细胞清除细菌至关重要。
图4：半乳糖凝集素作为内溶酶体损伤的感受器
结论和展望：
尽管在体内研究半乳糖凝集素活性存在挑战，但仍有大量研究表明半乳糖凝集素与多种疾病有关。更精确地定义半乳糖凝集素功能的工具的发现和实现不仅将促进他们的研究，而且可能具有转化潜力。例如，鉴于半乳糖凝集素在自身免疫性疾病和炎症性疾病中的作用，诱导免疫抑制性半乳糖凝集素表达或抑制某些半乳糖凝集素促炎活性的方法可能被证明是有价值的治疗策略。相反，在感染期间，可能需要增强免疫功能，抑制或增强个别半乳糖凝集素的某些免疫抑制或免疫刺激活性可能对治疗有益。由于半乳糖凝集素调节多种生物过程，因此半乳糖凝集素功能的调控仍然是一个开放和有前景的研究领域。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00829-7
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