Trends in Cancer: 滤泡辅助性T细胞与癌症

背景：

滤泡辅助性T细胞(Tfh)为B细胞发挥有效的抗体介导的免疫应答提供必要的帮助。虽然这些CD4+ T细胞在感染和疫苗接种中的关键功能已得到充分证实，但它们与癌症的关系才刚刚开始显现。在Tfh细胞来源的或B细胞相关的恶性肿瘤中，Tfh细胞数量的增加往往与不良结局相关，而在非淋系来源的各种实体器官肿瘤中，Tfh细胞数量的增加往往与较好的预后相关。

简介：

2023年1月13日，来自德国波恩大学肿瘤学的Dirk Baumjohann教授课题组在Trends in Cancer（IF: 19.2）杂志上发表题为“T follicular helper cells in cancer”的文章[1]。作者讨论了Tfh细胞在二级和三级淋巴结构(TLS)中与B细胞和CD8+ T细胞的交互作用如何增强抗肿瘤免疫，但也可能加剧免疫相关不良事件(irAEs)，如免疫检查点阻断(ICB)和癌症免疫治疗期间的自身免疫。

主要结果：

Tfh细胞在免疫和自身免疫中的作用。

Tfh细胞是一种特殊的CD4+ T细胞亚群，为B淋巴细胞对各种病原体(包括病毒、细菌、真菌和蠕虫)产生有效的抗体应答提供必要的帮助。Tfh细胞的这些功能也在疫苗接种期间被利用，因为它们能够驱动免疫球蛋白类别转换和生发中心(GCs)中的亲和力成熟，从而产生长寿浆细胞和记忆B细胞。Tfh细胞失调可能与自身免疫的发生发展有关。虽然在癌症和免疫肿瘤学研究中，大多数注意力都集中在效应CD4+，特别是CD8+ T细胞，但Tfh细胞现在正在成为各种癌症中另一个高度相关的免疫细胞群。然而，在不同的癌症实体中，如Tfh细胞来源的肿瘤、B细胞淋巴瘤和非淋系来源的实体器官肿瘤，Tfh细胞在肿瘤学环境中的参与存在显著差异。

Tfh细胞在癌症中的作用:好的、坏的和丑陋的。

Tfh细胞在肿瘤中的生物学多样性是评估Tfh细胞参与肿瘤的主要挑战之一，因为每一种肿瘤实体都具有独特的遗传和表型特征，以及不同的疾病进展和临床结局。因此，Tfh细胞的作用因癌症类型而异就不足为奇了。为了了解这种多样性，有必要区分以下两种情况:Tfh细胞(或Tfh样细胞)本身是癌症实体，而Tfh细胞参与了来自不同起源细胞的其他癌症实体的疾病病理生物学。

Tfh细胞作为实体器官肿瘤阳性临床结局的标志物。

在大多数非淋巴细胞来源的实体器官肿瘤中，Tfh细胞与针对癌症的较好免疫应答、临床结局改善和治疗反应性增加相关。虽然人类中的大多数证据仅限于观察到的关联，但最近的动物模型研究已开始阐明这些观察到的因果关系。肿瘤组织中的Tfh细胞基因标签与免疫激活和浸润、肿瘤负荷评分和总生存期密切相关，并被证明对患者分层和临床结局预测有用。过去十年的研究揭示了Tfh细胞在对抗癌症的免疫反应中发挥积极作用的广泛机制。例如，在不同的人类癌症和小鼠模型的TME中，Tfh细胞已被确定为IL-21的主要产生细胞。该细胞因子通过促进B细胞活化、类别转换重组以及抗肿瘤IgG1和IgG3分泌，在介导体液应答方面发挥主要作用。单独阻断IL-21能够显著降低联合应用抗PD-1和抗CTLA-4治疗诱导的B细胞活化，凸显了Tfh细胞分泌的效应分子在癌症免疫治疗中的重要性。IL- 21还通过增强IFN-γ和颗粒酶B (granzyme B, GzmB)的表达，以及表面标志物Tigit和Lag3的表达，调控MC38肿瘤模型来源的CD8+ T细胞。抑制IL-21不仅诱导具有这种表型的CD8+ T细胞减少，而且还消除了过继性转移Tfh细胞时观察到的抗肿瘤作用。同样，Il21r的缺失导致小鼠PD-1hiGZMBhi CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的频率急剧下降。令人惊讶的是，一项对非小细胞肺癌(NSCLC)样本进行的研究发现，尽管Tfh细胞数量增加，但IL-21生成水平降低，尤其是在晚期NSCLC患者中。这种异常的原因是PD-1+ Tfh2和PD-1+ Tfh17亚型的扩增诱导了调节性B细胞的分化。相反，浸润的1型辅助性T细胞(Th1)-极化的PD-1hiICOSint Tfh细胞在乳腺癌的TME中与IL-21的高表达相关，并能够分别通过帮助B细胞和CD8+ TILs促进免疫球蛋白和IFN-γ的产生。这些发现强调指出，在评估每种Tfh细胞亚型对癌症的影响时，需要对其进行稳健的表型表征，因为每种亚型可能导致不同的临床结局。操纵这些亚型之间的平衡可能是一个有趣的治疗靶点，尽管决定TME中每个人群频率的确切机制仍在很大程度上未知。

图1：Tfh和Tfh样细胞的不同亚群参与抗肿瘤免疫应答，

并受到免疫检查点阻断(ICB)治疗的影响

Tfh细胞和肿瘤相关的TLS结构。

Tfh细胞在癌症中最重要的特征之一是其在肿瘤相关TLS形成和功能中的作用，TLS是在慢性炎症背景下形成的异位淋巴聚集物，在功能和结构上不同程度地类似于次级淋巴器官(SLOs)。目前的研究努力旨在确定TLS形成的驱动因素、发生过程以及涉及哪些细胞和分子。在卵巢癌小鼠模型中，增强的Tfh细胞分化诱导了更大的TLS和B细胞募集，同时伴有FAS和GL7表达的增加，表明GC B细胞的增加。事实上，仅从荷瘤小鼠转移Tfh细胞就足以诱导增强TLS形成。这与CRC小鼠模型的结果一致，在CRC小鼠模型中，清除Tfh细胞导致TLS丧失、免疫浸润减少和肿瘤失去控制。过继转移病原体特异性CD4+ T细胞后，这些特征恢复，表明肿瘤特异性T细胞以外的细胞也可以参与抗肿瘤的免疫反应。

图2：滤泡辅助性T细胞(Tfh)和Tfh样细胞的特征

扩大ICB靶点。

癌症治疗最重要的进展之一是ICB疗法的发展，该疗法旨在阻断T淋巴细胞上特定的抑制性受体，以克服肿瘤诱导的细胞耗竭，并促进有效的抗肿瘤免疫应答。针对TIM-3、CTLA-4、LAG-3，特别是PD-1或其配体PD-L1/PD-L2等受体，已经开发出许多阻滞性抗体疗法。由于其在抗肿瘤反应中的重要作用，浸润的CD8+ T细胞已成为评估ICB对免疫系统影响的大多数研究的焦点。矛盾的是，尽管其特征性的PD-1和其他抑制性表面配体的高表达，ICB对Tfh细胞的作用仍然很少被报道。然而，近年来，令人信服的证据开始指出Tfh细胞是ICB成功的关键决定因素和预测因素。例如，来自同系NSCLC小鼠模型的cTfh细胞经抗PD-1处理后，表现出增强的辅助能力，即CD38的高表达，以及IL-21和IL-4的分泌增加。同样地，在乳腺癌小鼠模型中，同时给予抗PD-1/抗CTLA4抗体后，与耐药肿瘤相比，ICB敏感肿瘤中Tfh细胞相关的转录标签升高，并且在具有这种表达谱的细胞中发现IL-21的表达增加。在这个实验环境中，IL-21的去除导致肿瘤相关IgG+细胞的数量显著减少。

肿瘤免疫治疗中的irAEs—Tfh细胞的阴暗面?

尽管ICB在癌症治疗中取得了无可争议的成功，但与该类型治疗相关的irae的反复识别已成为医学界关注的主要问题。ICB诱发irAEs的确切原因、驱动因素和机制仍不明确，临床管理指南的制定也具有挑战性。尽管需要进一步的工作来明确不同的Tfh细胞亚型和表型在癌症中的具体作用，但具有相似特征和功能的细胞在自身免疫性疾病中已被广泛研究，这是非常有趣的。这些细胞被称为外周辅助性T细胞(Tph)，与促炎环境和自身抗体的分泌密切相关，可广义定义为具有强大分泌CXCL13能力的PD-1hiCXCR5- CD4+ T细胞。值得注意的是，这些细胞与在多种癌症中发现的Tfh样细胞群非常相似，不仅在表型上，而且在功能上，因为Tph细胞已被证明通过产生IL-21介导B细胞的帮助，并被认为参与类风湿关节炎中TLS的形成。

结论和展望：

Tfh细胞在人类疾病和疫苗接种中具有广阔的应用前景。在Tfh细胞是T细胞恶性肿瘤的起源或Tfh细胞为恶性B细胞提供帮助的情况下，减少Tfh细胞数量或其功能可能是有益的。相比之下，在许多具有TLS的实体器官肿瘤中，促进Tfh细胞数量或其功能可能有助于增强抗肿瘤免疫应答。尽管个体化医学的新可能性有望使个体化治疗策略的开发和微调成为可能，例如通过由各种生物制剂和/或小分子药物组成的联合治疗，但平衡这些治疗的积极和消极影响以避免irAEs的发生将是重要的。为了促进靶向肿瘤相关Tfh细胞或增强其功能在肿瘤免疫治疗中的适用性，进一步阐明这些细胞的身份和个体发生，以及它们在经典的帮助B细胞之外的功能将尤为重要。综上所述，更好地理解驱动Tfh细胞在癌症和癌症免疫治疗中的细胞和分子机制，将有助于提高现有疗法的疗效和安全性，并确定这一亚群作为新治疗靶点的全部潜力。

原文链接：https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(22)00270-9

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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