维也纳医科大学：NASH与肝细胞癌-免疫学与免疫疗法

背景

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，特别是其特定疾病阶段非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，代表着与代谢综合征 (包括二型糖尿病和肥胖症)密切相关的日益普遍的全球医疗保健问题。据估计，NAFLD的患病率占全球总人口的25%，预计未来10年内，在大多数欧洲国家、美国和中国，这一数字将上升至56%。与复杂的代谢紊乱相关联，NAFLD通过慢性炎症过程发展，该过程负责促进和维持导致肝癌的促致癌环境。肝细胞癌 (HCC)是最常见的原发性肝癌，被全球公认为癌症相关死亡的第四大原因，WHO预测2030年每年有超过100万的肝癌死亡。截至今日，乙型肝炎病毒 (HBV)感染仍是HCC全球最相关的风险因素，在过去20年里，NAFLD已成为美国、欧洲以及东南亚地区HCC增长最快的病因。在本综述中，我们深入探讨了加深我们对肝脏免疫微环境认识的近期发现，并分析了临床前证据如何改变我们在NAFLD框架内治疗HCC的方法。从疾病的病理生理学出发，我们简要介绍了目前靶向HCC的全身和免疫治疗的疗效如何因病因而受到不同影响，特别侧重于利用在NASH相关HCC的免疫微环境中丰富的治疗脆弱性的挑战和机遇。

简介

2023年2月1日，来自奥地利维也纳医科大学的Matthias Pinter及其团队在CLINICAL CANCER RESEARCH (IF: 13.801)杂志上发表名为NASH and Hepatocellular Carcinoma: Immunology and Immunotherapy的综述[1]。

研究要点

过去10年彻底改变了我们对非酒精性脂肪性肝病和随之而来的肝癌的基本认识。已经明确的是，几种先天和适应性免疫细胞在启动、维持或加重非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)中起着重要作用。NASH是一种最近被定义为自侵袭性的疾病。尽管疾病管理的改善旨在减少纤维化的进展，但NASH将成为肝细胞癌的主要原因 (HCC)。临床前研究的初步数据表明，与病毒性HCC相比，NASH相关HCC的免疫治疗效果可能降低；然而，目前缺乏支持这些研究结果临床转化的确凿证据。对NASH进展与癌变和治疗耐药相关的机制进行全面的临床和免疫学表型分析，是预防肝硬化进展、根据预测的癌症风险改善NASH的监测和分层并最终增加NASH-HCC患者生存率的关键。在这篇综述中，我们总结了NASH和NASH-HCC领域的最新进展，重点是免疫生物学。我们讨论了支持NASH作为一种免疫学上独特的促瘤疾病实体的临床前和临床发现，并探讨了NASH相关HCC中潜在的治疗脆弱性。

主要结果

NAFLD相关HCC的病理生理学

NAFLD包括从单纯性脂肪肝 (脂肪变性)到脂肪性肝炎和纤维化的广泛病理状态，导致肝硬化或作为终末期肝病的HCC。尽管最初脂肪肝并未真正被视为一种病理状态，但该领域许多专家的当前观点表明，肝脏脂肪变性通常与胰岛素抵抗和糖尿病前期状态的易感性相关。然而，随着时间的推移，肝脏代谢紊乱会导致脂毒性、内质网 (ER)和氧化应激增加，从而导致肝细胞死亡和免疫系统激活。这导致了一种被定义为坏死性炎症的疾病，即NAFL进展为NASH的驱动力。然而，由不同的代谢产物-脂质组合触发的，可能存在脂肪变性的潜在不同定性状态，也同样很显著。这种不同的质量状态也可能影响从脂肪变性到NASH的转变，并且是一个重要的研究领域，未来需要更详细的研究。

幼稚CD4+ T细胞更易受NAFLD微环境的影响，在此微环境中，由于游离脂肪酸产生的氧化应激相关的细胞毒性作用，其死亡率更高。然而，在HASH诱导HCC的实验模型中，由于中性粒细胞CD4+ T细胞的相互作用，肝脏中调控性T细胞的CD4+细胞部分 (Treg)增加。然后，Tregs会通过支持免疫抑制微环境促进癌变。

对这些细胞相互作用的理解以及对肝脏微环境中几个成分的细致筛选 (图1)使我们能够重新考虑迄今采用的经典抗癌疗法，并为开发基于组合方法的新策略提供了新的理论基础。

图1. 适应性和先天性免疫细胞在NASH和NASH-HCC转化中的作用

迈向NASH-HCC靶向治疗：药物开发的机遇与挑战

尽管在当代III期试验的统计分析计划中，慢性肝病的病因一直被列为预先计划的分层因素，但通常将其广泛分为病毒与非病毒两类。这使我们无法确定NASH-HCC与其他病因 (包括酒精过量、自身免疫性肝炎和慢性肝病的遗传原因)归类的非病毒病例的真实性质。在临床上，NASH仍然是一种排除诊断，需要组织学脂肪性肝炎的证据，而不是单纯脂肪变性，并且没有慢性肝病的共存原因。在临床试验中，NASH相关的HCC富集效应，并与NAFLD或其他病因背景下出现的病例进行区分，将需要更严格的纳入标准，这可能会影响开发项目中患者招募和保留的效率。令人信服的证据表明，NAFLD/NASH的演变是一个冗余且往往不重叠的致病机制的连续过程。其中包括以胰岛素抵抗和肝脂肪生成增加为特征的代谢功能障碍、以枯否细胞活化为特征的炎症、肠道生态失调和免疫细胞募集以及纤维化，其中肝星状细胞活化最终导致胶原沉积和肝脏结构改变。靶向脂质代谢改变、炎症和纤维化生成是NASH实验性药物治疗的重点，有一些证据表明某些方法 (如靶向法尼醇X受体)具有活性。NASH相关免疫抑制微环境的逆转是否可能导致NASH-HCC患者抗肿瘤免疫增强，这尚需要在前瞻性临床研究中得到证实。

结论及展望

先天性和适应性免疫功能障碍已越来越多地被视为NASH进展的一种机制，并与ICIs的作用机制重叠。ICIs是一种治疗方式，现已成为晚期HCC的新治疗标准，作为一种“化学预防”策略扩展到疾病的早期阶段，但需要对患者进行彻底筛查。初步数据表明，免疫疗法在患有潜在NAFLD的HCC患者中可能不太有效，这可能是由于免疫微环境改变、肠道生态失调和其他与NAFLD相关的病理生理因素所致。如果在大型前瞻性临床试验中得到证实，这可能会成为HCC管理的一个主要担忧，因为NAFLD在全球范围内呈上升趋势，并且是HCC的主要潜在原因之一。行业和学术界之间的共同努力应优先考虑生物标志物开发与药物开发计划的系统整合，以便发现并优先考虑仅限于NASH-HCC的治疗漏洞，用于进一步的临床前和临床试验。CXCR2作为这部分患者的推定治疗靶点的资格是一个重要的例证。

HCC流行病学不断演变的变化要求制定策略，通过重新编程NASH-HCC中的代谢和免疫功能障碍以防止从NAFLD进展到HCC，并提高治疗效果。

原文链接

https://www.webofscience.com/wos/alldb/full-record/MEDLINE:36166660

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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