背景：
尽管对肿瘤生物学的认识不断进步，恶性胶质瘤仍然无法治愈。虽然免疫疗法改善了其他类型癌症的结局，但尚未证明其对中枢神经系统(CNS)原发癌的疗效相当。T细胞耗竭(定义为效应功能进行性下降、抑制性受体持续表达、代谢功能障碍以及不同的表观遗传和转录改变)导致CNS免疫治疗失败。
简介：
2023年1月19日，来自美国国立卫生研究院癌症研究中心的Mioara Larion教授课题组在Trends in Cancer（IF: 19.2）杂志上发表题为“T cell exhaustion in malignant gliomas”的文章[1]。在本文中，作者描述了在理解胶质瘤微环境中T细胞耗竭驱动因素的最新进展。作者讨论了促发耗竭的外在和内在因素，并强调了逆转这一表型的潜在途径。我们能够直接靶向脑癌中的特定免疫抑制驱动因子，这将是免疫治疗的一个重大进步。
主要结果：
T细胞耗竭:有效免疫治疗的障碍。
神经胶质瘤被认为是由突变的祖细胞或神经胶质干细胞发展而来的，并且是出了名的难以治疗。即使采用了最新的治疗方法，患者的生存率在过去十年中也没有显著变化。免疫疗法彻底改变了癌症治疗，因为它依赖于增强患者免疫细胞清除癌细胞的能力。由于免疫反应可靶向浸润和持续存在的癌细胞，因此有望成为治疗胶质瘤的一种新方法。然而，患者的反应差异很大，免疫疗法用于治疗CNS癌症远不如用于治疗其他类型的癌症成功。
最常见的免疫治疗形式是使用免疫检查点抑制剂，释放或重定向t淋巴细胞的功能，T淋巴细胞进行细胞介导的免疫应答，直接杀死癌细胞，并增强其他免疫细胞的抗肿瘤能力。要获得全面的抗肿瘤免疫，T细胞必须同时具有效应功能和浸润肿瘤微环境的能力。T细胞在某些情况下(包括TME)会发生耗竭，这一发现改变了人们对T细胞生物学的看法。T细胞耗竭的定义为效应功能进行性下降、抑制性受体持续表达、细胞因子产生能力丧失、代谢功能障碍以及不同的表观遗传和转录改变。
T细胞耗竭的已知标记物。
虽然T细胞耗竭的定义在不断发展，但目前我们将其定义为增殖能力降低、效应细胞因子产生和细胞毒性减少、多种抑制性受体表达升高和持续、关键转录因子的表达和功能改变、表观遗传程序失调以及代谢活性受损。T细胞的耗竭程度可以不同，一些细胞可以重新激活，而另一些细胞则最终功能失调。T细胞耗竭表现为效应功能的连续、持续降低，包括细胞因子产生和增殖能力的改变。白细胞介素-2 (IL-2)是一种参与启动免疫应答和介导T细胞增殖的细胞因子，它的产生减少被认为是耗竭的早期迹象。IL-2缺失后通常会失去产生肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的能力，TNF-α是一种有助于调节和指导适当免疫应答的促炎细胞因子。无法产生干扰素-γ (IFN-γ)，而IFN-γ是驱动先天和适应性免疫应答的关键细胞因子;颗粒酶B(一种在免疫应答过程中由细胞毒性T细胞分泌的蛋白酶)减少。
图1：功能性和终末耗竭T细胞的特征
胶质瘤微环境中的外源性因素驱动T细胞耗竭。
为了推断促进胶质瘤中T细胞耗竭的外部因素，我们回顾了关于含有TILs的环境的研究。胶质瘤TME是由肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞组成的异质性环境。这些细胞不仅相互作用，而且被含有影响因子的细胞外基质包围，如细胞因子、生长因子、酶和代谢物。此外，在胶质瘤的TME中，缺氧、营养剥夺和抑制分子普遍存在。如果疾病进展，癌细胞通常会适应并克服这些困难。TME中的免疫细胞暴露于这些外源性因素，因此可能发生改变，导致代谢、转录组和表观遗传损伤，在某些情况下，这些损伤驱动T细胞耗竭和功能障碍。
图2：胶质瘤微环境特异性因子对T细胞耗竭的影响
了解胶质瘤微环境中耗竭T细胞的表观遗传学和转录组学状态。
代谢改变和微环境因素都对细胞在走向耗竭时经历的表观遗传和转录适应有影响。特定基因表达模式(或缺乏基因表达模式)与耗竭相关(图3)，这凸显了了解表观基因组的基础改变的重要性。我们难以通过免疫检查点阻断或通过其他治疗途径重新激活耗竭的T细胞，这也促使我们对耗竭T细胞的表观遗传状况产生了兴趣，因为表观遗传稳定性可能是限制耗竭逆转的因素。
耗竭的表观遗传学和转录组谱。
耗竭的T细胞与特定转录因子的表达相关，包括NFAT、TOX、NR4A、T细胞因子-1 (TCF1)、Eomes、T-bet、碱性亮氨酸拉链转录因子ATF-like (BATF)和BLIMP-1。作者还在耗竭的T细胞群中鉴定了开放染色质区域和特定的甲基化模式(图3)。值得注意的是，在耗竭的小鼠T细胞群中，在与增强子活性相对应的区域，在Pdcd1 (PD-1)基因位点附近鉴定了染色质可及区域。研究证明，在耗竭的T细胞中，增强子和转录因子结合区发生了显著重塑，而在效应T细胞中未观察到这种重塑，因此支持以下观点:表观遗传和转录组改变可能驱动耗竭，并限制T细胞的重新活化。
图3：T细胞耗竭的表观遗传和转录改变
逆转耗竭和未来的方向。
逆转T细胞耗竭和增强抗肿瘤免疫可能是恶性胶质瘤免疫治疗疗效的关键组成部分。我们从免疫抑制的角度综述了胶质瘤微环境中促进肿瘤生长的因素，从而有可能确定缓解T细胞耗竭的疗法(图4)。免疫抑制性细胞因子、特异性免疫细胞、抑制性受体上调、慢性抗原刺激以及缺氧、营养缺乏的TME的困难性质等因素均驱动耗竭的T细胞表型。导致抗肿瘤免疫降低和随后的肿瘤生长(图4)。胶质瘤中的肿瘤生长也在很大程度上是通过血管生成和免疫逃逸促进的。中和促进肿瘤生长的因素对于推动肿瘤抑制至关重要。这可以通过重新激活T细胞功能和激发抗肿瘤免疫反应来实现。增加肿瘤抗原的可用性或被识别可能会降低肿瘤逃避免疫的可能性，并促使肿瘤受到抑制(图4)。驱动可持续、有效免疫应答的其他机制(如共刺激分子、T细胞和M1样巨噬细胞的参与增加，以及通过破坏抑制性细胞因子、血管生成来消除TME中的免疫抑制活性。缺氧和营养不足的情况需要进一步的研究，无论是单独的还是联合的。
目前用于恢复耗竭T细胞功能的策略取得了不同程度的成功。终末耗竭T细胞群的特征是获得不可逆的表观遗传和转录变化，主要由TOX表达升高及其对T-bet的影响驱动。Beltra等人提出，这一亚群无法恢复到完全的效应功能，必须由新的未耗竭的T细胞替代，以恢复抗肿瘤免疫。
通过改变肿瘤特异性途径来调节胶质瘤微环境中来自肿瘤细胞活性的外源性因素是一种间接策略。这可以通过调节肿瘤对葡萄糖、色氨酸、乳酸形成和分泌、D-2HG形成和分泌或胆固醇形成和随后分泌到TME的特异性摄取和利用来实现。肿瘤特异性代谢调节剂，如IDH突变抑制剂、IDO抑制剂或乳酸生成抑制剂。
图4：对抗T细胞耗竭的潜在修复途径
最后，降低胶质瘤微环境中的免疫抑制因子，并通过同时靶向癌细胞和T细胞逆转T细胞耗竭的联合治疗有希望(图4)。这一方法的一个例子包括联合IDH1抑制剂(可降低微环境中的D-2HG浓度)。因此降低其免疫抑制作用，并通过检查点阻断使T细胞重新活化(图4)。这些组合方法有可能通过消除导致耗竭的外部因素来防止T细胞耗竭或再次耗竭。
结论和展望：
由于胶质瘤微环境独特、复杂，并且可能是肿瘤免疫原性的主要决定因素，因此需要更多地关注该微环境及其对T细胞功能和耗竭的直接影响之间的相互作用。进一步研究分析肿瘤组织，特别是在设计用于调节TME和T细胞功能的治疗后，将有助于阐明胶质瘤微环境的复杂性和免疫细胞的作用。通过细胞特异性调节逆转T细胞耗竭，结合改变具有免疫抑制作用的TME，可能对恶性胶质瘤患者的免疫治疗效果产生深远影响。正在进行的临床试验和研究显示，在治疗胶质瘤和CNS肿瘤的能力方面取得了令人兴奋的进展，但可能没有一种方法可以解决胶质瘤的发生和进展。相反，着眼于TME参与和免疫细胞功能的多管齐下的联合治疗最有希望实现癌症治疗的革命性。
原文链接：
https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(22)00282-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2405803322002825%3Fshowall%3Dtrue
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