背景：
免疫介导的炎症性疾病(IMIDs)的特征是过度和失控的炎症和血栓形成，这两者都是器官损伤、发病和死亡的原因。血小板在原发性止血中的作用早已为人所知，但现在也被认为是免疫系统的组成部分，并且在IMIDs的发病机制中发挥核心作用。在IMIDs患者中，血小板被疾病特异性因子激活，其激活通常反映疾病活动度。
简介：
2023年1月30日，来自法国波尔多大学的Patrick Blanco教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“The role of platelets in immune-mediated inflammatory diseases”的文章[1]。本文总结了活化的血小板在IMIDs的发病和进展中发挥积极作用的证据。活化的血小板产生可溶性因子并直接与免疫细胞相互作用，从而促进炎症表型。此外，血小板还参与组织损伤，促进异常组织愈合，导致纤维化。靶向血小板活化和靶向血小板与免疫系统的相互作用是IMIDs新的和有前景的治疗策略。
主要结果：
血小板活化的机制。
循环中的血小板在静息状态下在血流中循环(图1a)，等待遇到血管壁损伤或细菌激活等刺激。血小板活化是一个多步骤的复杂事件，可导致多种结局。活化后，血小板失去盘状形态，获得具有促进与其他细胞相互作用的片状伪足的球形构象。这种重塑继发于血小板内钙释放，导致肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架激活。在临床实践中，这种重塑可能表现为平均血小板体积增加，在活动期SLE、炎症性肠病(IBD)和类风湿关节炎患者中已有报道。血小板活化还导致带负电荷的磷脂暴露在血小板表面，支持凝血因子与组织因子结合和激活，促进血栓形成。活化的血小板释放致密颗粒和α颗粒，通过释放ATP或ADP和补体进一步放大血小板活化。
通过Fc受体的免疫复合物。
Fcγ受体IIA (FcγRIIA;也称为CD32)识别循环IgG的Fc(可结晶片段)区域，由人类血小板组成性表达(但在小鼠中无表达)。SLE患者纯化的免疫复合物通过FcγRIIA依赖机制促进血小板活化和血小板源性细胞外囊泡的产生。与野生型NZB × NZW(F1)小鼠相比，表达人FCGR2A转基因的NZB × NZW(F1)狼疮易感小鼠发生更严重的狼疮样肾炎，预后更差。激活后，表达FcγRIIA的血小板产生血小板源性细胞外囊泡，与循环中性粒细胞相互作用，并在数个器官中沉淀血栓。此外，FcγRIIA刺激的血小板释放线粒体，游离或包埋在血小板来源的细胞外囊泡中，作为自身抗原和损伤相关分子模式(DAMPs)，从而促进(自身)免疫应答。这种血小板活化机制可能适用于许多IMIDs，因为在这些疾病中，包括类风湿关节炎、系统性硬化症、血管炎和Sjögren综合征，都发现了含有IgG的免疫复合物。
图1：血小板活化的作用
血小板活化的作用。
许多研究已经证实，血小板活化发生在多种IMIDs中，通过前一节描述的机制。例如，在类风湿关节炎患者的滑液中发现了血小板源性细胞外囊泡，它们可能已经到达关节并通过淋巴系统扩散，因此表明炎症关节中发生了血小板活化。
细胞因子和信号分子的释放。
在类风湿关节炎患者的关节和淋巴系统中发现的血小板源性细胞外囊泡被发现表达表面IL-1α和IL-1β，并以IL-1α/β依赖的方式刺激成纤维样滑膜细胞产生促炎CXCL8(也称为IL-8)，允许中性粒细胞募集到炎症关节，从而驱动疾病。此外，滑液中的血小板源性细胞外囊泡与白细胞(包括中性粒细胞)形成聚积，可能促进炎症。
DAMPs的释放。
考虑到线粒体可能起源于细菌以及与病原体相关分子模式的相似性，在细胞外环境中，线粒体通过模式识别受体(如TLRs)被免疫细胞识别为DAMPs。激活后，小鼠和人类血小板将游离或包埋在细胞外囊泡膜中的线粒体挤出细胞外环境。
抗原提呈。
虽然MHC I类分子存在于静息血小板的表面，但其中大部分被血浆中的循环MHC I类分子吸附。活化时，血小板将细胞内的MHC I类分子重新分配到细胞表面，这些MHC分子与T细胞形成突触所需的其他分子(如共刺激分子CD86)一起，可呈递抗原并促进T细胞活化和增殖。抗原处理和呈递所需的机制也可转移到血小板源性细胞外囊泡，而在使用卵清蛋白进行抗原呈递的模型中，细胞外囊泡可促进T细胞活化。与不表达MHC II类分子的血小板不同，巨核细胞既可以利用MHC I类分子提呈抗原，又可以通过表达MHC II类分子促进CD4+ T细胞的活化和增殖，巨核细胞是肺内发现的一个巨核细胞亚群。
与内皮细胞的相互作用。
循环中活化的血小板与内皮细胞相互作用，促进局部免疫反应，并通过免疫血栓形成限制病原体入侵。例如，血小板来源的IL-1β激活内皮细胞，增加内皮的通透性，从而促进局部免疫反应和组织愈合。活化的血小板通过P-选择素结合内皮细胞PSGL1以及通过其他糖蛋白(如GPIb结合内皮血管性血友病因子)与内皮细胞发生物理相互作用，促进免疫细胞迁移并参与血栓的生长。
与免疫细胞的相互作用。
在基础(静息)状态下，血小板刺激免疫系统的能力极低，甚至可能在缺乏共刺激分子(如CD80和CD86)的情况下，通过表达MHC I类分子发挥抑制作用。相比之下，活化的血小板表达粘附分子，促进其与免疫细胞的相互作用。其中，描述最好的是P-选择素，这是一种激活后重新定位到血小板表面的凝集素，只有当配体PSGL1经过翻译后修饰，包含唾液酸Lewis X (sLeX;也称为CD15s)基序1。sLeX基序的存在依赖于focusyltransferase 7 (FUT7)的细胞表达，FUT7允许血小板优先与人体内表达FUT7的特定免疫细胞(中性粒细胞和调节性T细胞(Treg细胞))结合。
图2：活化的血小板与固有和适应性免疫细胞相互作用并激活
血小板-免疫细胞相互作用的效应。
2003年的一项开创性研究发现，在病毒感染的情况下，小鼠血小板可在体外和体内调节适应性免疫应答。去除血小板的小鼠对腺病毒的免疫应答减弱，而输入血小板可挽救体液和细胞应答。机制上，研究发现血小板CD40L在病毒攻击期间促进B细胞同种型转换和CD8+ T细胞活化(通过调节DC表型)。20年后，我们对血小板对免疫细胞的影响的了解已经扩大，并且包括血小板与先天和适应性免疫细胞的相互作用。
血小板在终末器官损伤中的作用。
通过与固有和适应性免疫细胞相互作用，血小板影响其表型，并促进炎症和自身免疫应答(图3)。如本文前面所述，血小板介导的免疫细胞功能调节通过以下两种方式实现:激活的血小板释放的旁分泌-内分泌可溶性因子，以及配体-受体耦联的物理相互作用。除了对免疫细胞的这些作用，血小板还通过促进器官损伤影响IMIDs的发病机制。
图3：P-选择素-PSGL1轴在免疫介导的炎症性疾病中的作用
靶向血小板的治疗手段。
考虑到血小板在促进炎症和组织损伤方面的作用，靶向血小板活化和靶向血小板-免疫细胞相互作用可能是开发IMIDs治疗方法的有价值的策略(图4)。
靶向血小板活化。
在心血管疾病中使用抗聚集疗法抑制血小板活化是预防动脉血栓形成(冠状动脉或脑血管事件)的有效策略。然而，在与血栓事件和炎症反应失调相关的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染中，使用P2Y12抑制剂抑制血小板导致了较差的COVID-19结局。如前所述，活化的血小板驱动ⅰ型干扰素应答，而缺乏ⅰ型干扰素应答与重症COVID-19和死亡相关。然而，这些结果证实，在人体中，抑制血小板可以有临床意义的方式改变免疫应答。在自身免疫的情况下，目前也在研究抑制血小板活化作为一种治疗策略(图4a)。在18例接受P2Y12抑制剂氯吡格雷治疗12周的SLE患者中进行的一项概念验证研究表明，在开始氯吡格雷治疗后，活化CD40L+、P-选择素阳性血小板百分比和平均血小板体积显著下降，但这些差异并未随时间推移而持续。目前正在系统性硬化症发生风险非常高的患者中进行一项氯吡格雷的安慰剂对照随机研究，目的是预防疾病发生(ClinicalTrials.gov识别符NCT05098704)。
靶向血小板-免疫细胞相互作用。
P-选择素阻断可防止人体内血小板-白细胞聚集体的形成，因此是治疗IMIDs的一种有前景的方法(图4b)。Crizanlizumab是一种靶向p选择素的人源性单克隆抗体，已被批准用于治疗镰状细胞病患者。在数项研究和1,545患者-年的治疗中，克扎珠单抗降低了这些患者的血管闭塞危象发生率，并且具有良好的安全性。重要的是，未报告感染风险增加，这可能是意料之中的，因为如本文前面所讨论的，血小板有助于白细胞迁移以对抗病原体。
在SLE中，使用单克隆抗体阻断P-选择素可减少易患狼疮的Dnase1l3-/-小鼠模型的标志性疾病特征(如双链DNA抗体、蛋白尿和肾损伤)，至少部分是通过恢复Treg细胞功能实现。此外，另一项研究表明，P-选择素抑制导致有狼疮倾向的MRL/faslpr小鼠的蛋白尿和肾损伤减少，以及肾组织的缺氧减轻。值得注意的是，除了克赞珠单抗之外，还可以考虑其他P-选择素抑制剂，例如在体内模型中已被证明可减少静脉血栓形成的PSGL1拟糖剂。
图4：免疫介导的炎症性疾病中靶向血小板的潜在治疗策略
结论和展望：
本文就目前IMIDs中血小板活化的证据以及血小板在促进疾病活动和器官损伤中的多重作用进行综述。了解血小板-免疫细胞相互作用的病理生理学机制可能有助于发现IMIDs的新治疗靶点。然而，要实现这一治疗潜力，仍有几个悬而未决的问题需要解决。
首先，我们才刚刚开始揭示与血小板相互作用的各种免疫细胞，以及这些相互作用如何改变它们的功能。此外，介导这种相互作用的机制仍然只被部分理解，新的分子参与者需要识别。其次，最近的数据表明，一些免疫细胞，如中性粒细胞，可能在外周(如皮肤)被激活，然后迁移到内脏器官，促进损伤。血小板-中性粒细胞相互作用促进中性粒细胞向炎症部位迁移，血小板在促进中性粒细胞迁移中的潜在作用也应进行研究。最后，抑制血小板介导的免疫失调的最佳时机和最佳策略有待研究。虽然全面抑制血小板活化是合理的，但该策略的获益-风险比取决于出血风险增加。因此，我们需要确定更特异地靶向分子机制的分子，这些分子机制被确定为血小板介导的免疫功能障碍的驱动因素。这些分子可能通过阻断粘附分子(如p -选择素抗体)、损害血小板共刺激分子(如CD40L)或限制促炎分子(DAMPs)的释放来限制血小板-免疫细胞相互作用。在一些IMIDs中，血小板活化可先于器官损伤发生，因此检测血小板靶向治疗预防炎症介导的器官损伤发生和扩散的能力具有重要意义。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9882748/
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