Molecular Cancer : HER2阳性乳腺癌患者CMTM6过表达与曲妥珠单抗耐药

导读

人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌具有侵袭性生长、快速转移和化疗耐药等特点。曲妥珠单抗是治疗HER2+乳腺癌的有效方法；然而，曲妥珠单抗耐药会导致癌症复发和转移。CKLF样的Marvel跨膜区6(CMTM6)被认为是肿瘤免疫抑制的一个新的免疫检查点。CMTM6在曲妥珠单抗耐药中的作用尚不清楚。在这里，我们揭示了CMTM6在曲妥珠单抗耐药HER2+乳腺癌中的作用。曲妥珠单抗耐药的HER2+乳腺癌细胞CMTM6表达上调。CMTM6高表达HER2+乳腺癌患者的总体和无进展生存率比低表达CMTM6的患者差。在体外，CMTM6基因敲除抑制HER2+乳腺癌细胞的增殖和迁移，并促进其凋亡，而CMTM6过表达则逆转这些作用。CMTM6和HER2蛋白共定位于乳腺癌细胞表面，CMTM6沉默可降低乳腺癌细胞HER2蛋白水平。免疫共沉淀法显示CMTM6与HER2在HER2+乳腺癌细胞中直接相互作用，CMTM6过表达抑制HER2泛素化。总之，这些发现突显了CMTM6稳定HER2蛋白，促进曲妥珠单抗耐药，并暗示CMTM6可能成为克服HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药的潜在预后标志物和治疗靶点。

论文ID

题目：CMTM6 overexpression confers trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer

译名：HER2阳性乳腺癌患者CMTM6过表达与曲妥珠单抗耐药

期刊：Mol Cancer                                       

IF：41.444

发表时间：2023.1.10

通讯作者单位:中国医科大学附属盛京医院

DOI号：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01716-y

主要内容

在全球范围内，乳腺癌(BC)已取代肺癌成为女性最常见的确诊癌症，估计2020年新增病例为226万例。卑诗省是女性癌症相关死亡的主要原因。治疗后的疾病进展和转移性疾病是大多数患者死亡的根本原因。

本研究评价了CMTM6在曲妥珠单抗耐药中的作用，并探讨了CMTM6在HER2+BC对曲妥珠单抗耐药中的作用机制。在这里，我们显示，在曲妥珠单抗治疗后，高表达HER2+BC的CMTM6患者的预后比低表达CMTM6的患者更差。体外实验表明，在曲妥珠单抗耐药的JIMT-1(HER2+)BC细胞中，CMTM6的mRNA和蛋白水平最高，而在曲妥珠单抗敏感的SKBR3和BT-474BC细胞中，CMTM6的表达水平较低。CMTM6沉默显著增加JIMT-1细胞对曲妥珠单抗的敏感性，而CMTM6过表达则降低SKBR3细胞对曲妥珠单抗的敏感性。此外，CMTM6通过支持BC细胞在体外的存活、增殖、伤口愈合和侵袭，增强了BC细胞的恶性行为。在机制上，CMTM6直接与HER2相互作用，限制HER2泛素化，稳定BC细胞中的HER2蛋白。更重要的是，曲妥珠单抗单独或与Pertuzumab联合治疗可抑制CMTM6沉默的JIMT-1肿瘤的生长，但不能抑制高表达CMTM6的JIMT-1肿瘤。这些结果进一步证明，CMTM6通过增强HER2相关信号，增强曲妥珠单抗的抗性，从而促进HER2+BC的生长。因此，CMTM6高表达可能是HER2+BC预后的预测因素，高表达HER2+BC的CMTM6患者可能需要更积极的治疗，而不是曲妥珠单抗。

CMTM6在BC组织和细胞系中表达上调

靶向抗HER2治疗是早期和晚期HER2+ BC的关键策略。曲妥珠单抗安全、耐受、有效，是抗her2治疗的基石药物。然而，许多患者在曲妥珠单抗治疗后1年内出现曲妥珠单抗耐药，需要使用额外的治疗方法。探索曲妥珠单抗耐药机制和识别生物标志物预测曲妥珠单抗敏感性，为临床个体化治疗提供依据至关重要。目前批准的其他用于HER2+ BC的抗HER2药物包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine (T-DM1)和拉帕替尼。Pertuzumab是一种人源化HER2单抗，识别HER2胞外区以抑制HER2/HER3异构化，T-DM1结合曲妥珠单抗和抗微管剂DM1。受体-t - dm1复合物与肿瘤细胞表面的HER2受体结合后，被内化进入细胞，抗微管药物发挥抗肿瘤作用[37]。Lapatinib, ner- atinib和pyrotinib是HER2酪氨酸激酶的小抑制剂，可以结合到细胞内recep- tor结构域的ATP位点，阻断HER2二聚化，干扰肿瘤细胞相关的信号转导对HER2+ BC有良好的抑制作用。

曲妥珠单抗耐药的BC中CMTM6表达上调，与预后不良相关

在这里，我们首次证明，CMTM6通过直接与HER2蛋白相互作用并维持其细胞表面表达而参与曲妥珠单抗的耐药。我们推测，这种作用可能是通过抑制HER2泛素化来实现的，类似于CMTM6延长PD-L1半衰期的功能[4]。我们推测CMTM6的结合部位可能位于HER2蛋白的胞外区，提示针对HER2胞内区的HER2酪氨酸激酶抑制剂，如雷帕霉素、拉帕替尼和吡罗替尼，可能对曲妥珠单抗耐药有效。

已有证据表明，PD-L1和HER2+在HER2+癌中的表达密切相关。曲妥珠单抗通过激活NF-ĸB信号来促进促炎细胞因子的产生，显著上调HER2+癌细胞中PD-L1的表达。诱导PD-L1沉默可增强曲妥珠单抗对HER2+肿瘤的疗效。曲妥珠单抗联合靶向免疫检查点药物可有效克服HER2+肿瘤对曲妥珠单抗的耐药性。HER2和PD-L1的双重抑制成功地增强了抗HER2单药治疗对HER2+肿瘤细胞的抗肿瘤作用。抑制HER2的表达下调HER2过表达BC细胞中PD-L1的表达。CMTM6是广泛癌细胞中PD-L1稳定性的关键调节因子，CMTM6稳定PD-L1蛋白以促进肿瘤免疫逃逸。目前，还没有关于CMTM6对HER2靶向治疗的影响的信息。在这里，我们首次报道了CMTM6保护HER2蛋白不被降解，有助于维持HER2+BC对曲妥珠单抗的抗性。考虑到HER2、PD-L1和CMTM6之间的关系，我们推测CMTM6可能是HER2和PD-L1的上游调控因子。这些数据表明，抑制CMTM6可能会减轻曲妥珠单抗的耐药性，并提高抗HER2治疗的疗效，这突显了开发CMTM6小分子抑制剂作为治疗曲妥珠单抗耐药HER2+BC的潜在治疗策略的必要性。我们有兴趣进一步研究CMTM6调控曲妥珠单抗耐药性的分子机制，以及HER2、PD-L1和CMTM6在BC中的潜在关系。

示意图说明了CMTM6在BC对曲妥珠单抗抗性中的作用

总结

综上所述，CMTM6通过稳定HER2蛋白促进曲妥珠单抗耐药，HER2+BC中CMTM6高表达与预后不良有关。这些新的数据表明，CMTM6可以作为一个预后标志物来指导临床使用曲妥珠单抗的决定。曲妥珠单抗加用CMTM6抑制剂可改善HER2+BC患者的预后。

原文链接

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01716-y

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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